CIIL - Lettre d'information, Janvier 2026 - N° 18

Après des études de biochimie à Lyon et une activité d’enseignant au Maroc, j’ai effectué une thèse de doctorat au Laboratoire de Chimie Biologique de l’Université Pierre-et-Marie-Curie à Paris, dirigé par le Prof R. Acher. J’ai étudié les variations de structure des hormones neurohypophysaires au cours de l’évolution des vertébrés. Ce projet a permis de mettre en évidence une hormone issue non pas d’une mutation de son gène, mais d’une altération de sa maturation post-traductionnelle. Ainsi, un même gène pouvait donner naissance à deux hormones d’activités différentes, en fonction de l’équipement enzymatique des cellules qui l’expriment. Je me suis alors intéressé au processus de sécrétion et de maturation protéolytique des précurseurs d’hormones peptidiques et j’ai rejoint le laboratoire de Dr DF Steiner à l’Université de Chicago, qui venait d’identifier les endopeptidases responsables de la maturation protéolytique des précurseurs d’hormones peptidiques. J’ai de nouveau étudié un processus de maturation protéolytique différentielle, celle du proglucagon, qui donne naissance au glucagon, quand il est exprimé dans les cellules alpha des îlots de Langerhans du pancréas endocrine, et au glucagon-like peptide 1 (GLP-1), quand il est exprimé par les cellules entéroendocrines L de l’épithélium intestinal. De manière intéressante, ces deux hormones ont des activités opposées sur le contrôle de la glycémie et la maturation de leur précurseur commun joue donc un rôle crucial dans leur production. J’ai pu identifier les endopeptidases responsables de cette maturation différentielle et je me suis aussi intéressé aux mécanismes qui régulent l’activation de ces endopeptidases dans le compartiment intracellulaire approprié à leur fonction.

Après un second post-doctorat au Laboratoire Louis-Jeantet de l’Université de Genève, dirigé par Prof P. Halban, de nouveau consacré à la biologie cellulaire du GLP-1, j’ai été recruté par le CNRS et j’ai rejoint le laboratoire de Biologie Cellulaire dirigé par Dr B. Hoflack à l’Institut Pasteur de Lille. Après avoir étudié la production d’hormones peptidiques pendant mes post-docs, je me suis alors tourné vers l’étude d’un récepteur hormonal, le récepteur de la leptine, et mon intérêt scientifique s’est déplacé de la voie de sécrétion vers la voie d’endocytose de la cellule. C’est dans ce cadre que j’ai encadré la thèse de doctorat de Sandrine Belouzard, qui est maintenant cheffe de l’équipe MCV, à laquelle j’appartiens. 
Après le départ de B. Hoflack, j’ai rejoint l’équipe de virologie dirigée par jean Dubuisson pour étudier l’entrée virale. Je pensais naïvement que les virus devaient entrer dans les cellules un peu comme les hormones le font avec leurs récepteurs, mais en fait j’ai rapidement pris conscience que c’est plus compliqué. L’entrée virale n’est pas juste un mécanisme d’internalisation, mais plutôt un processus d’activation des protéines d’enveloppe du virus qui permet au virus de fusionner son enveloppe avec la membrane de la cellule et introduire ainsi son génome dans le cytoplasme de la cellule hôte. Certains virus n’ont même pas besoin d’endocytose pour effectuer leur entrée.
Un autre aspect fascinant de l’étude des virus est leur capacité à modifier la morphologie des compartiments intracellulaires. Beaucoup de virus à ARN qui se répliquent dans le cytoplasme de la cellule hôte ont cette capacité, qui se manifeste par la création d’un compartiment membranaire nouveau abritant les complexes enzymatiques de réplication du génome viral. Ceci a lieu en exprimant un nombre souvent très limité de protéines virales, qui agissent plus comme donneurs d’ordre que comme effecteurs, en recrutant des facteurs cellulaires pour les détourner de leurs fonctions physiologiques et leur faire effectuer les changements morphologiques au profit de la réplication virale. En fait, les virus sont de bien meilleurs biologistes cellulaires que nous ne le sommes. Leur étude nous permet de mieux comprendre le fonctionnement de la cellule.
Récemment, avec la pandémie de COVID-19, la prise de conscience de l’émergence potentielle de nouveaux virus dangereux a stimulé la recherche d’antiviraux. Dans ce cadre, je développe des lignées cellulaires rapportrices permettant de faciliter le criblage de composés antiviraux. Ces lignées expriment une sonde fluorescente qui est localisée dans le cytoplasme des cellules non infectées et devient nucléaire après infection (voir figure). Ainsi, l’infection peut être quantifiée en cellules vivantes et ne nécessite aucune manipulation, ce qui facilite la mise en œuvre des criblages de composés antiviraux et améliore la sécurité des personnes effectuant ces cribles, car aucun réactif supplémentaire ne doit être ajouté aux plaques de culture cellulaire scellées avant la lecture automatisée de l’infection.