Immunomodulation ciblée contre les infections et les maladies pulmonaires

Axes de recherche :

Notre hypothèse est que les modifications du système immunitaire associées aux maladies pulmonaires chroniques augmentent la vulnérabilité aux infections respiratoires en altérant la réponse immunitaire locale et systémique. Afin d'étudier cette hypothèse, l'équipe TIILD poursuivra cinq objectifs, couvrant des approches allant du laboratoire au chevet du patient :

Objectif 1 – Analyser les profils d'expression génique et protéique des cellules immunitaires dans les poumons et les voies respiratoires de patients atteints de différentes maladies pulmonaires chroniques avant et après une infection respiratoire (dirigé par Cécile Chenivesse et Stéphanie Lejeune) :
Notre objectif sera d'identifier les caractéristiques et les biomarqueurs de l'inflammation, ainsi que de nouveaux gènes, transcrits et protéines ou métabolites exprimés de manière anormale et associés à de nouveaux phénotypes/endotypes chez les patients atteints d'asthme et de BPCO.

Tâche 1.1 - Ces travaux ont déjà débuté avec la constitution de cohortes humaines par les chercheurs cliniciens de l'équipe TIILD, à savoir Virasthma 1 et 2. Sur la base de données récentes issues d'approches omiques (Lejeune S, et al., J Allergy Clin Immunol. 2024), de nouvelles voies menant à l'asthme seront étudiées. Les membres de l'équipe se consacrent actuellement à l'analyse unicellulaire et à la biologie spatiale afin de mieux déchiffrer les changements survenant chez les patients. Une attention particulière sera accordée à la voie des kynurénines, comme suggéré dans notre dernière revue (Pamart G, et al Int J Tryptophan Res. 2024)

Tâche 1.2 – Étant donné que les cytokines liées à l'IL-10 présentent des altérations significatives dans les voies respiratoires des patients atteints d'asthme et de BPCO, certaines de ces protéines pourraient constituer des cibles diagnostiques accessibles. Cependant, on ignore encore si les altérations des cytokines IL-10 locales observées dans l'asthme et la BPCO correspondent à une réponse réactive protectrice ou si elles constituent un facteur aggravant contribuant à la progression de ces maladies des voies respiratoires. Grâce aux cohortes, auxquelles les membres du TIILD participent, nous avons accès à des échantillons humains. Notre hypothèse est que le taux de l'une des cytokines IL-10 permettra de distinguer les patients susceptibles de développer une infection des voies respiratoires. À terme, nous visons à identifier des profils de patients distincts, permettant ainsi l'identification de biomarqueurs potentiels de la vulnérabilité de l'hôte aux infections.

Objectif 2 – Étudier les modifications fonctionnelles des cellules immunitaires telles que les cellules épithéliales, les macrophages, les lymphocytes et les neutrophiles dans les poumons en réponse à des agents pathogènes respiratoires courants (sous la direction de Patricia de Nadaï et Teddy Grandjean) :
Cet objectif s'appuie fortement sur des travaux antérieurs menés par des membres de TIILD sur la voie Th17 dans le contexte de l'asthme et de la BPCO (Le Rouzic O et al., Eur Respir J. 2017). Nos connaissances actuelles suggèrent que ce groupe de cytokines constitue un volet unique du système immunitaire qui induit des mécanismes de défense innés dans les tissus épithéliaux, protégeant ainsi ces tissus contre les lésions lors d'une infection et d'une inflammation et rétablissant l'homéostasie tissulaire. Les résultats antérieurs des membres de TIILD montrent que plus la maladie chronique est avancée, plus les cytokines IL-10, en particulier l'IL-22 et l'IL-20, sont augmentées dans la muqueuse pulmonaire, tant dans les échantillons murins qu'humains (Barada O et al., Cells. 2023 ; Bouté et al., Allergy. 2021).

Tâche 2.1 – Nous devons déterminer les sources cellulaires des cytokines IL-10, parmi les cellules structurelles telles que les cellules épithéliales et endothéliales et les cellules immunitaires (cellules présentatrices d'antigènes, lymphocytes, neutrophiles), ainsi que les cellules cibles. Ces déterminations seront effectuées à l’état basal et leur évolution temporelle sera évaluée dans le contexte de maladies respiratoires chroniques, à l'aide de nos modèles précliniques d’exposition à des allergènes pour simuler l'asthme, et à la fumée de cigarette pour simuler la BPCO. Cette approche sera également mise en œuvre après infection par des agents pathogènes pulmonaires (virus de la grippe A, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa). La cartographie des cytokines IL-10 sera réalisée par imagerie multiplexe combinant l'immunofluorescence et l'immunohistochimie, après tri cellulaire et analyse spatiale de cellules individuelles. Ensuite, nous identifierons les facteurs impliqués dans la modulation de leur expression (cytokines inflammatoires, ligands TLR, peptides antimicrobiens).

Tâche 2.2 – Des travaux antérieurs menés par des membres du TIILD ont démontré l'altération des cellules présentatrices d'antigènes pulmonaires. Nous devons maintenant identifier le sous-ensemble spécifique de cellules présentatrices d'antigènes pulmonaires qui joue un rôle critique dans la susceptibilité aux infections. À cette fin, nous caractériserons les différents sous-populations cellulaires (cytométrie en flux spectrale et analyse de l'ARN unicellulaire après tri cellulaire), et tenterons de les cibler spécifiquement soit en les éliminant, soit en les activant.

Tâche 2.3 – L’asthme et la BPCO se caractérisent tous deux par un important remodelage des voies respiratoires. Nous avons donc pour objectif d'étudier les facteurs clés (notamment l'IL-20 et l'IL-22) impliqués dans l'expression des molécules des jonctions serrées, la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales, et enfin dans le remodelage tissulaire et la cicatrisation, dans le contexte de l'asthme ou de la BPCO. Le remodelage tissulaire pouvant entraîner une perte de fonction, le rôle des acteurs clés identifiés sera évalué sur la fonction pulmonaire (Flexivent).

Objectif 3 – Étudier les mécanismes sous-jacents au dysfonctionnement immunitaire dans les maladies pulmonaires chroniques, en mettant particulièrement l’accent sur l’inhibition de la réponse antimicrobienne, la modulation de l’inflammation et la perturbation de la barrière épithéliale (dirigé par Silvia Gaggero, Saliha Aït-Yahia et Muriel Pichavant) :
Il a été démontré que les cytokines des sous-familles de l’IL-22 et de l’IL-20 induisent des réponses antimicrobiennes dans les cellules épithéliales et immunitaires. À ce jour, tous les membres de ces familles, à l’exception de l’IL-26, favorisent la production de divers peptides antimicrobiens (AMP). Nous visons donc à caractériser les acteurs de la réponse antimicrobienne directe de la famille des cytokines IL-10 au sein des poumons. À l'aide de modèles alternatifs que nous développons et qui imitent l'interface des voies respiratoires, nous exploiterons des cultures entre cellules épithéliales et cellules présentatrices d'antigènes dans des conditions pertinentes. Nous évaluerons les niveaux des AMP et des cytokines IL-10, ajouterons ou éliminerons les AMP pertinents pour observer l'impact sur les cytokines IL-10. Le critère d’évaluation sera la détermination des niveaux d’agents pathogènes dans ces différentes conditions. Cela nous aidera à comprendre comment ces cytokines interviennent dans l’élimination et/ou le contrôle des agents pathogènes pulmonaires. Il sera également important d’étudier ensuite les facteurs antimicrobiens et les mécanismes en amont et en aval des cytokines de la sous-famille de l’IL-20, qui peuvent être détournés par les agents pathogènes pour échapper à une réponse immunitaire protectrice.

Objectif 4 – Évaluer l’impact de l’environnement sur la réponse immunitaire face aux infections respiratoires, notamment en ce qui concerne les traitements et les polluants (sous la direction de Rémi Le Guern et Alexandre Gaudet) :

Tâche 4.1 – Les patients souffrant d’asthme et de BPCO sont souvent traités par les corticoïdes afin de limiter l’inflammation. Nous souhaitons étudier l’impact d’un tel traitement sur la vulnérabilité aux infections. De plus, les patients asthmatiques et atteints de BPCO reçoivent souvent des antibiotiques. Or, les membres du TIILD ont mis en évidence un impact négatif du traitement antibiotique sur les infections pulmonaires (Dessein R et al., Crit Care. 2020 ; Le Guern R, et al., Nat Commun. 2023). Nous continuerons à étudier comment les antibiotiques perturbent l’homéostasie immunitaire et les mécanismes conduisant à une plus grande vulnérabilité aux infections pulmonaires.

Tâche 4.2 – Des études épidémiologiques et des données des membres de l’équipe (Carrard J, et al. Allergy. 2021) ont démontré une association entre les polluants atmosphériques et la survenue d’infections pulmonaires. Nous devons approfondir l’étude des mécanismes sous-jacents conduisant à un mauvais contrôle de l’infection. Des projets sont actuellement financés par l’ANSES pour étudier les effets du changement climatique sur le pollen et sa capacité à induire de l’asthme allergique. Des financements privés obtenus auprès de la Fondation Air Liquide en septembre 2024 permettent également de décrypter l’impact de l’exposition aux PM2,5 sur les réponses immunitaires pulmonaires conduisant à une altération du contrôle des infections respiratoires.

Objectif 5 – Explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer la réponse immunitaire chez les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques afin de réduire leur vulnérabilité aux infections respiratoires et d’améliorer leur qualité de vie (sous la direction d’Olivier Le Rouzic et Emmanuel Faure) :
Nous explorerons des approches thérapeutiques visant à limiter l’inflammation, à modifier les réponses immunitaires muqueuses et à rétablir une réponse immunitaire efficace face aux agents pathogènes. Notre objectif est de valider la sécurité de nos thérapies dans le contexte des pathologies pulmonaires chroniques, en veillant à ce que les traitements n’aggravent pas la maladie sous-jacente. Une fois la sécurité confirmée, nous testerons l’efficacité de nos outils thérapeutiques contre les agents pathogènes dans le contexte de la pathologie. Cela devrait fournir des données suffisantes pour établir une preuve de concept dans nos modèles murins et nos modèles humains ex vivo en vue d’un développement clinique visant à améliorer la fonction respiratoire des asthmatiques sévères pour lesquels les traitements actuels ne permettent qu’un contrôle limité, voire nul, ainsi que celle des patients atteints de BPCO.

Tâche 5.1 – Les cytokines de la sous-famille de l’IL-20 transmettent leur signal par l’intermédiaire de différents récepteurs hétérodimériques. Les membres de l’équipe ont mis au point un outil unique ciblant la sous-unité IL-20Rb : un anticorps monoclonal humain neutralisant anti-IL-20Rb qui bloque la signalisation provenant des deux récepteurs de l’IL-20. Nous avons précédemment démontré l’efficacité de cet outil thérapeutique contre les infections à Streptococcus pneumoniae et à PVM (données de l’équipe). Nous devons approfondir l’étude de l’impact de cet outil translationnel unique dans le contexte des pathologies pulmonaires.

Tâche 5.2 – Nous avons récemment mis en évidence le rôle des métabolites dans la modulation de la réponse immunitaire muqueuse. Notre objectif est de modifier les taux de ces métabolites en modulant le microbiote à l'aide d'antibiotiques spécifiques ou d'un transfert de matière fécale (FMT).

La réalisation du projet de recherche de l’équipe TIILD devrait déboucher sur les résultats suivants. L’équipe TIILD devrait (1) identifier les modifications immunitaires spécifiques associées à chaque maladie pulmonaire chronique qui contribuent à la susceptibilité aux infections respiratoires, (2) mieux comprendre les mécanismes sous-jacents du dysfonctionnement immunitaire au niveau pulmonaire, ouvrant ainsi la voie au développement de traitements immunomodulateurs ciblés, (3) valider des biomarqueurs immunologiques permettant de prédire la susceptibilité aux infections chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique, facilitant ainsi l’élaboration de stratégies de dépistage personnalisées, et enfin (4) identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des infections respiratoires chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique, susceptibles d’améliorer leur pronostic et leur qualité de vie.

En définitive, en se concentrant sur les anomalies de la réponse immunitaire muqueuse qui prédisposent les individus à des infections pulmonaires graves ou récurrentes dans le cadre de l’asthme et de la BPCO, le projet scientifique de l’équipe TIILD contribuera au développement d’applications translationnelles susceptibles de corriger ces anomalies et d’alléger le fardeau des infections pulmonaires.