Infection virale et chronicité

Réservoirs viraux de la moelle osseuse et atteinte hématopoïétique (FR)

Nous étudions si le VIH-1 (ainsi que certains virus à ARN sélectionnés) infecte de manière chronique les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) ainsi que les progéniteurs orientés vers la lignée mégacaryocytaire, et si leurs descendants terminalement différenciés héritent du virus et de dysfonctionnements associés. Ces mécanismes pourraient altérer l’homéostasie immunitaire et la reconstitution du système immunitaire, conformément aux travaux antérieurs du responsable d’équipe et de son groupe (J Mol Cell Biol 2024, Sci Trans Med 2020).

À l’aide d’organoïdes médullaires dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC), de moelle osseuse humaine primaire et de modèles avancés de mégacaryocytes et de plaquettes, cet axe vise à :

1. Cartographier les réservoirs viraux dans des sous-populations définies de progéniteurs
2. Déterminer comment l’infection remodèle la myélopoïèse (y compris la mégacaryopoïèse non canonique et la fibrose) ;
3. Évaluer comment les mégacaryocytes et les plaquettes contenant le virus contribuent aux lésions immunitaires périphériques et limitent l’efficacité de stratégies curatives telles que la transplantation de HSPC.

Reprogrammation des progéniteurs myéloïdes dans les syndromes post-infectieux aigus (FR)

En s’appuyant sur les concepts d’immunité entraînée (« trained immunity ») et sur les travaux antérieurs du responsable d’équipe concernant la reprogrammation immunométabolique des réservoirs myéloïdes du VIH (Nat Commun 2022), nous exploiterons dans un premier temps des inducteurs cliniquement pertinents de l’immunité entraînée afin de reprogrammer épigénétiquement les HSPC et les progéniteurs mégacaryocytaires vers un profil antiviral et faiblement inflammatoire. L’objectif est de restreindre durablement les réservoirs viraux et d’améliorer la restauration immunitaire chez les personnes vivant avec le VIH.

Parallèlement, nous étudierons comment les infections aiguës par le SARS-CoV-2, le virus influenza A (IAV) et des alphavirus émergents (MAYV/CHIKV, en collaboration avec l’UFRJ-Brésil) modifient durablement les progéniteurs mégacaryocytaires, conduisant à la production de mégacaryocytes dysfonctionnels. Ceux-ci pourraient favoriser la persistance virale, l’inflammation et la fibrose tissulaires, ainsi que le vieillissement hématopoïétique dans les syndromes post-infectieux aigus (PAIS). Des interventions ciblant ces mégacaryocytes « entraînés » seront évaluées dans des modèles murins et humains de PAIS.

Membranes de cellules myéloïdes comme plateforme biocompatible pour des thérapies antivirales ciblées (FR)

Des nanoparticules recouvertes de membranes plaquettaires sont proposées comme plateforme biocompatible de délivrance de médicaments visant à cibler et éliminer les cellules infectées de façon persistante par le VIH.

En recouvrant des nanoparticules synthétiques chargées en agents antiviraux avec des membranes plaquettaires, ce système biomimétique améliore la spécificité du ciblage, réduit l’hémolyse et optimise la biodistribution. Les membranes plaquettaires se dirigent naturellement vers les sites inflammatoires, interagissent avec les monocytes et les lymphocytes T CD4+, et sont éliminées par les macrophages tissulaires. Elles permettent ainsi de cibler à la fois les réservoirs lymphoïdes et myéloïdes du VIH dans le sang et les tissus.

Cette technologie polyvalente pourrait également être étendue à d’autres infections virales chroniques (CIFRE, collaboration avec l’EFS et Centrale Lille).

Vieillissement et infections respiratoires (FT)

Malgré la disponibilité de nombreux vaccins et traitements antimicrobiens, le vieillissement aggrave l’évolution des infections respiratoires. Notre objectif général est d’identifier les facteurs associés à l’âge qui prédisposent aux infections respiratoires ou en aggravent les conséquences, aussi bien durant la phase aiguë que lors de la résolution de l’infection.

Nous cherchons à développer de nouvelles stratégies permettant de renforcer les défenses de l’hôte contre les agents pathogènes respiratoires et/ou de favoriser les processus de réparation pulmonaire. Dans ce cadre, notre équipe s’intéresse particulièrement au microbiote intestinal, dont le rôle est essentiel dans la santé et la maladie, notamment lors des infections respiratoires.

Nous pensons qu’une meilleure compréhension de l’axe intestin-poumon sera déterminante pour concevoir de nouvelles approches thérapeutiques, en particulier pour les populations à risque telles que les personnes âgées. Nous nous intéressons également fortement à la sénescence cellulaire, un phénomène qui s’accélère avec l’âge et constitue un acteur majeur de l’« inflammaging » (inflammation chronique liée au vieillissement).

Microbiote intestinal et vieillissement (FT)

Le microbiote intestinal joue un rôle fondamental dans la santé et les maladies. Notre groupe a récemment breveté plusieurs applications thérapeutiques dans le domaine des infections, notamment à partir de composés produits par le microbiote intestinal tels que les acides gras à chaîne courte (ANR ACROBAT).

Nous avons montré que ces métabolites atténuent les complications secondaires de la grippe, notamment les surinfections bactériennes (Cell Reports 2020). Plus récemment, nous avons identifié l’acide indole-3-propionique (IPA), un métabolite dérivé du tryptophane produit par le microbiote, comme un composé antiviral et anti-inflammatoire (Gut Microbes 2024, projet Start-AIRR IPA-VIR).

Des approches pharmacologiques, des probiotiques de nouvelle génération et des postbiotiques sont actuellement en développement. Elles incluent notamment des souches bactériennes sélectionnées pour leur fort potentiel anti-inflammatoire et leur capacité à produire des acides gras à chaîne courte ou de l’IPA en synergie avec certains nutriments (Front Immunol 2024).

Nous avons également démontré que la grippe et le SARS-CoV-2 modifient profondément la composition et les fonctions du microbiote intestinal (Cell Reports 2020, Infect & Immun 2021, Gut Microbes 2020, 2022a, 2022b), ce qui pourrait contribuer aux effets à long terme des infections virales respiratoires.

Le vieillissement influence fortement la fonctionnalité du microbiote intestinal. Nos données récentes montrent que les altérations du microbiote liées à l’âge jouent un rôle important dans la défense pulmonaire contre les infections respiratoires (ANR GUTSY). De plus, la dysbiose induite par les virus est aggravée chez les individus âgés, contribuant probablement à la sévérité de la maladie (Gut Microbes 2025, Scientific Reports 2025).

En collaboration avec B. Lucas (Institut Cochin, Paris), nous étudions comment un microbiote âgé modifie le compartiment des lymphocytes T et influence les réponses immunitaires lors d’une infection grippale (MicrobioTaging, France 2030, PEPR SAM).

Sénescence cellulaire et infections respiratoires (FT)

Nous portons un intérêt particulier à la sénescence cellulaire, un processus biologique qui modifie profondément le fonctionnement des cellules.

Nous avons récemment étudié le rôle des cellules sénescentes naturellement associées au vieillissement ainsi que celui des cellules sénescentes induites par le stress, notamment les infections virales, dans des modèles expérimentaux de grippe et de COVID-19 (ANR INFLUENZAGING et SENOCOVID).

Pour cela, nous avons développé des approches complémentaires, pharmacologiques (sénolytiques) et génétiques (collaboration avec S. Adnot, Institut Mondor). Nos résultats montrent que les infections respiratoires sont associées à une augmentation de la sénescence cellulaire, phénomène encore plus marqué chez les individus âgés (Am J Respir Cell Mol Biol 2022, Nature Aging 2023, Aging Cell 2025).

La sénescence liée à l’âge favorise la sévérité du COVID-19 et de la grippe (Nature Aging 2023, Aging Cell 2025, manuscrit soumis). En particulier, les cellules sénescentes limitent les processus de réparation pulmonaire après une pneumonie.

Notre objectif est de mieux caractériser les différents types de cellules sénescentes impliqués au cours de l’infection et d’optimiser les stratégies permettant leur élimination plus sélective (projet SENINFLU).

Infections respiratoires et tissus adipeux (IW)

Le vieillissement, principal facteur de risque des formes sévères d’infections respiratoires (notamment celles causées par le virus influenza A et le SARS-CoV-2), s’accompagne également de modifications de la masse, de la distribution et de la fonction du tissu adipeux blanc (WAT). Cela soulève la question du rôle des tissus adipeux dans la physiopathologie de ces maladies.

Nous avons montré que l’infection grippale chez la souris jeune adulte induit des altérations persistantes du métabolisme glucidique global et perturbe les fonctions inflammatoires et métaboliques du tissu adipeux blanc, notamment par l’apparition d’adipocytes thermogéniques de type brun (« browning ») (Communications Biology 2020).

Nous étudions actuellement le rôle du stress du réticulum endoplasmique induit par le virus influenza A dans ce phénomène de browning du tissu adipeux, en particulier chez les sujets âgés, chez qui cette capacité est réduite (CPER CTRL 19 FEDER DESTRESS-Flu).

Par ailleurs, nous avons montré que l’infection par le SARS-CoV-2 chez le hamster, jeune ou âgé, provoque des lésions importantes du tissu adipeux blanc. Alors que ces lésions sont rapidement réparées chez les jeunes adultes, elles persistent et s’aggravent chez les animaux âgés, entraînant des perturbations durables du métabolisme lipidique (Cell Death & Disease 2023).

Plus récemment, nous avons démontré que l’axe intestin-poumon-tissu adipeux est perturbé chez les souris âgées lors d’une infection par le virus influenza A. Cette rupture de la communication inter-organes et de l’homéostasie du métabolisme lipidique pourrait contribuer à la plus grande vulnérabilité des personnes âgées aux complications sévères de la grippe (Scientific Reports 2025).

Ces travaux pourraient ouvrir la voie à des stratégies interventionnelles — prébiotiques, probiotiques de nouvelle génération, postbiotiques ou approches ciblant le métabolisme lipidique — visant à restaurer l’axe intestin-poumon-tissu adipeux et à renforcer les défenses antivirales chez les personnes âgées.

Réponses vaccinales et vieillissement

Au-delà de notre intérêt pour le vieillissement dans le contexte des infections respiratoires, notre laboratoire étudie également l’impact du vieillissement sur les réponses immunitaires induites par la vaccination (France Vaccin 2030).

Nous recherchons des chercheurs postdoctoraux ayant une expérience des modèles précliniques, de la cytométrie en flux et des techniques de marquage immunologique (immunofluorescence et immunohistochimie – IF/IHC).