Découverte et développement de médicaments antibactériens

Ruben C. HARTKOORN
Directeur de Recharche - INSERM
ORCID
Contact

La résistance aux antimicrobiens progresse à un rythme alarmant, compromettant l'efficacité des antibiotiques existants et rendant les infections, autrefois traitables, plus difficiles, voire parfois impossibles à guérir. Actuellement, environ 5 millions de personnes meurent chaque année dans le monde des suites d'infections associées à des bactéries résistantes aux médicaments, un chiffre qui devrait grimper à 39 millions au cours des prochaines décennies. Au cœur de cette crise se trouvent les infections causées par des bactéries résistantes aux médicaments mises en avant dans la liste des priorités de l’OMS, des bactéries qui sont non seulement très difficiles à traiter, mais pour lesquelles la découverte de nouveaux antibiotiques efficaces est particulièrement difficile. La découverte et le développement de nouveaux traitements contre ces infections bactériennes sont urgents pour sauver des vies et empêcher que les infections courantes et les procédures médicales de routine ne redeviennent mortelles.

L'équipe « AntiBacterial Drug Discovery and Development » (AntiBac), dirigée par le Dr Ruben Hartkoorn, s'est donné pour mission de relever ce défi mondial crucial en découvrant de nouvelles façons de traiter les infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques. Afin de stimuler l'innovation dans ce domaine, l'équipe se concentre sur la découverte et le développement de nouveaux antibiotiques, ainsi que de molécules innovantes capables de restaurer l'efficacité des traitements existants en surmontant la résistance aux antibiotiques, dans le but de les faire passer du laboratoire à l'usage clinique. À titre d'exemple, l'équipe et ses collaborateurs mènent actuellement des activités de R&D sur de nouveaux antibiotiques pour le traitement des mycobactéries résistantes aux médicaments (M. tuberculosis, M. abscessus et M. avium), de nouveaux inhibiteurs de pompes d'efflux pour inverser la résistance aux antibiotiques chez les Enterobacterales (E. coli, K. pneumoniae) et sur la vectorisation biomimétique d'antibiotiques pour améliorer leur absorption et leur activité (P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, A. baumannii, M. abscessus).

Vous trouverez plus de détails dans l'onglet « Projets ».

 

Les principaux programmes de recherche de l'équipe AntiBac sont actuellement axés sur 1) le développement collaboratif d'inhibiteurs à base de TricyclicSpiroLactam (TriSLa) en tant que nouvelle classe de médicaments antimycobactériens, 2) le développement d'antibiotiques de type « cheval de Troie » utilisant de nouveaux conjugués biomimétiques sidérophore-antibiotique, et 3) le développement collaboratif d'inhibiteurs de pompes d'efflux à base de pyridylpipérazine comme traitement adjuvant à la antibiothérapie des infections à Enterobacterales.

 

Développement d'un nouveau médicament antituberculeux

Le traitement de la tuberculose est très long et encore plus difficile à mener à bien face aux souches multirésistantes qui sont de plus en plus répandues. Afin d'alimenter le pipeline de développement de médicaments destinés au traitement antibiotique de la tuberculose, l'équipe AntiBac et ses partenaires en chimie médicinale (notamment le Dr B. Villemagne et le Pr N. Willand, U1177, https://www.deprezlab.fr/) ont découvert et caractérisé une nouvelle classe de molécules antituberculeuses appelées TricyclicSpiroLactams (TriSLas), qui sont de puissants inhibiteurs de la NADH déshydrogénase de type II de la chaîne de transport d'électrons bactérienne (doi:10.1021/acs.jmedchem.2c01493). Les efforts de recherche collaborative actuels se concentrent sur l'optimisation des propriétés pharmacologiques des TriSLa (ADMET/PK), la caractérisation de l'efficacité des TriSLa dans des modèles d'infection, le développement et l'évaluation de l'efficacité de schémas thérapeutiques combinés à base de TriSLa, ainsi que la caractérisation de l'efficacité antibiotique des TriSLa contre des mycobactéries non tuberculeuses telles que M. abscessus et M. avium.

Les principaux membres de l'équipe AntiBac sont : le Dr Vien Ho, le Dr Kamel Djaout, Jonathan Chatagnon, Hind Oulkfif, le Dr Elizabeth Pradel et le Dr Ernesto Anoz-Carbonell (anciennement : Dr Sushovan Dam)

De nouveaux antibiotiques biomimétiques de type « cheval de Troie »

La paroi cellulaire complexe des bactéries constitue une formidable barrière à la pénétration des xénobiotiques et un obstacle majeur au développement des antibiotiques. Une approche observée dans la nature pour surmonter cette barrière consiste à détourner le mécanisme d’acquisition du fer des bactéries à des fins d’absorption. Pour acquérir du fer, les bactéries synthétisent et exportent de petites molécules appelées sidérophores. Les sidérophores captent efficacement le fer présent dans l'environnement, puis sont activement absorbés pour internaliser ce fer. Certains produits naturels bactériens sont composés d'un antibiotique couplé à un sidérophore. Dans la guerre interspécifique bactérienne, ces molécules détournent le mécanisme d'absorption du fer d'une autre espèce pour permettre l'administration intracellulaire de l'antibiotique. Ces systèmes naturels ont inspiré la synthèse chimique de conjugués mimétiques sidérophore-antibiotique présentant une meilleure pénétration bactérienne. Au sein du laboratoire AntiBac, des études sur la production d'antibiotiques par une bactérie du sol ont conduit à la découverte d'un nouveau conjugué sidérophore-antibiotique et, surtout, ont permis d'identifier un nouveau moyen de coupler les sidérophores aux antibiotiques (doi:10.1021/acscentsci.3c00965). Dans le cadre d'un programme soutenu par l'ERC-COG et baptisé Antibioclicks, ce mécanisme de conjugaison macromoléculaire est désormais exploité pour générer, caractériser et développer des antibiotiques de type « cheval de Troie » bio-inspirés, destinés à cibler les pathogènes bactériens prioritaires de l'OMS.

Les principaux membres de l'équipe AntiBac sont : le Dr Ernesto Anoz-Carbonell, le Dr Ravil Petrov, le Dr Shahriar Safari (anciens membres : le Dr Thibault Caradec et le Dr Iullia Ustimenko)

Les inhibiteurs des pompes d'efflux antibiotiques : des agents briseurs de résistance aux antibiotiques

Outre leur rôle physiologique, les pompes d'efflux bactériennes sont extrêmement efficaces pour expulser les antibiotiques hors des bactéries. Elles constituent une cause majeure tant de la résistance innée aux antibiotiques (en particulier chez les bactéries Gram-négatives) que de la résistance acquise aux antibiotiques. Les inhibiteurs des pompes d'efflux (EPI) pourraient servir d'adjuvants pour améliorer l'activité des antibiotiques et lutter contre la résistance acquise aux médicaments. Dans le cadre d'un programme collaboratif avec des chimistes médicinaux (en particulier le Dr M. Flipo, U1177, https://www.deprezlab.fr/), le centre national de référence pour les Enterobacterales (Dr R. Bonnet) et le spécialiste des modèles d'infection, le Dr L. Van Maele (CIIL), l'équipe AntiBac développe une nouvelle classe d'EPI à base de pyridylpipérazines (PyrPips) qui sont des potentialisateurs de l'activité antibiotique chez les Enterobacterales (doi: 10.1038/s41467-021-27726-2, 10.1093/jacamr/dlad112, 10.1016/j.ejmech.2023.115630, 10.1038/s44321-023-00007-9). Les efforts actuels se concentrent sur la compréhension de l'impact in vitro et in vivo des EPI sur le traitement des souches cliniques multirésistantes, dans le but de définir les moyens optimaux d'utiliser ces EPI pour inverser la résistance aux antibiotiques.

Les principaux membres de l'équipe AntiBac sont : Dr Elizabeth Pradel, Cécilia Sobieski, Léa Lèbre, Jonathan Chatagnon (Anciens membres : Dr Coline Plé, Dr Juan Carlos Jiménez-Castellanos)

Personnel actuel

 

Ernesto Anoz Carbonell
Chercheur - INSERM (CRCN)
ORCID
Contact

Jonathan Chatagnon
Ingénieur d'étude - IPL
Contact

Kamel Djaout
Ingénieur de Recheche - Inserm
ORCID
Contact

Ruben Hartkoorn
Directeur de Recherche - INSERM
ORCID
Contact
À propos de Ruben

Lea Lebre
Ingénieure d'étude (IE)
Contact

Hind OULKFIF
Doctorante - University of Lille
Contact

Ravil Petrov
Chercheur postdoctoral
ORCID
Contact

Elizabeth Pradel
Chercheuse - INSERM
ORCID
Contact

Vien QT Ho
Chercheur postdoctoral
ORCID
Contact

Shahriar Safari
Chercheur postdoctoral
Contact

Cecilia Sobieski
Doctorante - University of Lille
Contact

  • Caradec T, Plé C, Sicoli G, Petrov R, Pradel E, Sobieski C, Antoine R, Orio M, Herledan A, Willand N, Hartkoorn RC. Small molecule MarR modulators potentiate metronidazole antibiotic activity in aerobic E. coli by inducing activation by the nitroreductase NfsA. J Biol Chem. 2024 Jul;300(7):107431. doi: 10.1016/j.jbc.2024.107431. Epub 2024 May 31. PMID: 38825006; PMCID: PMC11259696.
  • Vieira Da Cruz A, Jiménez-Castellanos JC, Börnsen C, Van Maele L, Compagne N, Pradel E, Müller RT, Meurillon V, Soulard D, Piveteau C, Biela A, Dumont J, Leroux F, Deprez B, Willand N, Pos KM, Frangakis AS, Hartkoorn RC, Flipo M. Pyridylpiperazine efflux pump inhibitor boosts in vivo antibiotic efficacy against K. pneumoniae. EMBO Mol Med. 2024 Jan;16(1):93-111. doi: 10.1038/s44321-023-00007-9. Epub 2023 Dec 20. PMID: 38177534; PMCID: PMC10897476.
  • Caradec T, Anoz-Carbonell E, Petrov R, Billamboz M, Antraygues K, Cantrelle FX, Boll E, Beury D, Hot D, Drobecq H, Trivelli X, Hartkoorn RC. A novel natural siderophore antibiotic conjugate reveals a chemical approach to macromolecule coupling. ACS Cent Sci. 2023 Nov 10;9(11):2138-2149. doi: 10.1021/acscentsci.3c00965. PMID: 38033789; PMCID: PMC10683483.
  • Jiménez-Castellanos JC, Pradel E, Compagne N, Vieira Da Cruz A, Flipo M, Hartkoorn RC. Characterization of pyridylpiperazine-based efflux pump inhibitors for Acinetobacter baumannii. JAC Antimicrob Resist. 2023 Oct 24;5(5):dlad112. doi: 10.1093/jacamr/dlad112. PMID: 37881353; PMCID: PMC10594211.
  • Compagne N, Jiménez-Castellanos JC, Meurillon V, Pradel E, Vieira Da Cruz A, Piveteau C, Biela A, Eveque M, Leroux F, Deprez B, Willand N, Hartkoorn RC, Flipo M. Optimization of pyridylpiperazine-based inhibitors of the Escherichia coli AcrAB-TolC efflux pump. Eur J Med Chem. 2023 Nov 5;259:115630. doi: 10.1016/j.ejmech.2023.115630. Epub 2023 Jul 7. PMID: 37459793.
  • Caradec T, Trivelli X, Desmecht E, Peucelle V, Khalife J, Hartkoorn RC. Dactylosporolides: glycosylated macrolides from Dactylosporangium fulvum. J Nat Prod. 2022 Dec 23;85(12):2714-2722. doi: 10.1021/acs.jnatprod.2c00484. Epub 2022 Dec 13. PMID: 36512509; PMCID: PMC9791991.
  • Dam S, Tangara S, Hamela C, Hattabi T, Faïon L, Carre P, Antoine R, Herledan A, Leroux F, Piveteau C, Eveque M, Flipo M, Deprez B, Kremer L, Willand N, Villemagne B, Hartkoorn RC. Tricyclic SpiroLactams kill mycobacteria in vitro and in vivo by inhibiting type II NADH dehydrogenases. J Med Chem. 2022 Dec 22;65(24):16651-16664. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01493. Epub 2022 Dec 6. PMID: 36473699; PMCID: PMC9791652.
  • Plé C, Tam HK, Vieira Da Cruz A, Compagne N, Jiménez-Castellanos JC, Müller RT, Pradel E, Foong WE, Malloci G, Ballée A, Kirchner MA, Moshfegh P, Herledan A, Herrmann A, Deprez B, Willand N, Vargiu AV, Pos KM, Flipo M, Hartkoorn RC. Pyridylpiperazine-based allosteric inhibitors of RND-type multidrug efflux pumps. Nat Commun. 2022 Jan 10;13(1):115. doi: 10.1038/s41467-021-27726-2. PMID: 35013254; PMCID: PMC8749003.
  • Antoine R, Gaudin C, Hartkoorn RC. Intragenic distribution of IS6110 in clinical Mycobacterium tuberculosis strains: bioinformatic evidence for gene disruption leading to underdiagnosed antibiotic resistance. Microbiol Spectr. 2021 Sep 3;9(1):e0001921. doi: 10.1128/Spectrum.00019-21. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34287057; PMCID: PMC8552512.
  • Valderrama K, Pradel E, Firsov AM, Drobecq H, Bauderlique-le Roy H, Villemagne B, Antonenko YN, Hartkoorn RC. Pyrrolomycins are potent natural protonophores. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 23;63(10):e01450-19. doi: 10.1128/AAC.01450-19. PMID: 31405863; PMCID: PMC6761498.