Virologie moléculaire et cellulaire

Illustration représentant les différentes étapes (pénétration, réplication, assemblage et sécrétion) des cycles de vie du CoV et du HEV.
Les activités et les domaines d'intérêt des deux groupes de recherche sont mis en évidence dans des encadrés rouges.

Élucidation de la fonction et la régulation de la réplicase du virus de l'hépatite E (VHE)

En tant que virus à ARN simple brin positif, le VHE réplique son génome par synthèse d'ARN dépendante de l'ARN. Pour mener à bien cette étape essentielle de son cycle de vie, le VHE code une protéine à domaines multiples, appelée ORF1. Le nombre de domaines de l'ORF1, ainsi que leur organisation et leurs fonctions, font encore l'objet de débats. Notre projet vise à élucider la fonction et la régulation de l'ORF1, en utilisant des modèles cellulaires efficaces pour étudier le cycle de vie du VHE, développés par notre équipe depuis 2015. À l'heure actuelle, aucun traitement spécifique contre le VHE n'est disponible et la recherche de molécules actives contre ce virus émergent est absolument nécessaire. Nous visons également à identifier de nouvelles molécules antivirales puissantes qui inhibent spécifiquement l'étape de réplication du HEV en criblant des extraits végétaux et des bibliothèques de composés chimiques. La compréhension des mécanismes d'action des molécules anti-réplicatives, soit sur la réplicase virale elle-même, soit sur les effecteurs cellulaires indispensables au virus pour établir son processus de réplication, constitue un autre de nos objectifs essentiels.

Responsable du projet : Cécile-Marie Aliouat-Denis

Décrypter les mécanismes clés du cycle de vie du virus de l'hépatite E (VHE) et identifier de nouvelles molécules antivirales

Le virus de l'hépatite E (VHE) est l'une des principales causes d'hépatite virale aiguë dans le monde. Bien que l'infection par le VHE soit généralement spontanément résolutive, elle peut entraîner un taux de mortalité pouvant atteindre 30 % chez les femmes enceintes et évoluer vers une infection chronique chez les personnes immunodéprimées. À ce jour, il n'existe aucun traitement antiviral spécifique ni aucun vaccin universellement disponible pour lutter contre l'infection par le VHE. Le VHE est un virus à ARN à polarité positive quasi-enveloppé qui exprime trois cadres de lecture ouverts (ORF) : l'ORF1 code pour la réplicase virale, l'ORF2 code pour la protéine de capside et l'ORF3 code pour une petite protéine impliquée dans la morphogenèse et la sortie du virion. Bien que notre compréhension du cycle de vie du VHE ait considérablement progressé ces dernières années, de nombreux aspects fondamentaux de la biologie du VHE restent à élucider.

Notre programme de recherche vise à élucider les mécanismes clés régissant le cycle de vie du virus de l'hépatite E (HEV) et à identifier de nouvelles molécules antivirales. À cette fin, nous étudions les processus de réplication et d'assemblage du HEV, en nous concentrant particulièrement sur la réplicase ORF1 et la biogenèse de la protéine de capside ORF2. Nous cherchons à déterminer comment et où se forment et sont régulés les complexes de réplication du HEV, ainsi que quels composants de la cellule hôte sont exploités pour créer un environnement propice à la réplication virale. Nous avons précédemment démontré que la protéine de capside ORF2 est produite sous plusieurs formes ayant des fonctions distinctes au cours du cycle de vie viral. Sur la base de ces résultats, nous cherchons désormais à déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-jacents à la génération de ces variants de l'ORF2 et à définir leurs rôles spécifiques. En parallèle, nous développons des outils moléculaires pour étudier les protéines virales et menons des criblages antiviraux à l'aide d'extraits végétaux et de bibliothèques de composés chimiques afin d'identifier de nouveaux inhibiteurs de la réplication du VHE.

Responsable du projet : Laurence Cocquerel

Comprendre la réplication virale grâce à l'identification de nouvelles cibles pour les antiviraux bio-inspirés

Notre objectif est de mieux comprendre les mécanismes de réplication des coronavirus en identifiant de nouveaux médicaments antiviraux d'origine naturelle. Peu de molécules d'origine naturelle, dont les structures sont uniques et plus complexes que celles des molécules synthétiques, ont été étudiées pour leurs propriétés antivirales. Ces dernières années, cependant, on observe un intérêt croissant pour les molécules naturelles en tant que source d'inspiration pour la conception de médicaments. Nous émettons l'hypothèse que, grâce à leurs structures uniques, elles pourraient inhiber l'infection virale et révéler des facteurs viraux ou cellulaires encore non identifiés. Nos travaux antérieurs sur le virus de l'hépatite C ont conduit à l'identification de nouveaux inhibiteurs naturels, notamment l'EGCG, la delphinidine et le déhydrojuncusol, et nous avons pu déterminer leurs mécanismes d'action (Calland et al. Hepathology 2012 ; Calland et al. J. Virol 2015 ; Sahuc et al. J. Virol 2019). Nos travaux plus récents sur les coronavirus humains (HCoV) ont également conduit à l’identification d’un antiviral naturel doté d’une activité virucide photodépendante, la phéophorbide A (Meunier et al. AAC 2022), et d’un nouvel inhibiteur de réplication, l’hyperforine, issue du millepertuis (Raczkiewicz et al. Front. Microbiol 2024).

Les projets en cours portent sur une nouvelle série de molécules naturelles, des dérivés prénylés du phloroglucinol, qui constituent de nouveaux inhibiteurs de la réplication du coronavirus. Ces projets interdisciplinaires, menés en collaboration avec le Pr Céline Rivière (phytochimiste, UMR BioEcoAgro, Université de Lille) et le Dr Mourad Elhabiri (chimiste médicinaliste, LIMA UMR 7042, Strasbourg), ont pour objectif :

• Déterminer le mécanisme d'action et identifier les cibles virales ou cellulaires de ces nouveaux composés afin de mieux comprendre la voie de réplication du coronavirus.
• Mettre en place des études précliniques sur différents modèles afin de pouvoir proposer ces nouveaux composés pour un futur traitement contre le coronavirus.

Responsable du projet : Karin Séron