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The small-molecule SMARt751 reverses Mycobacterium tuberculosis resistance to ethionamide in acute and chronic mouse models of tuberculosis
Alain Baulard, directeur de Recherche Inserm au CIIL, et ses collègues de l'Institut Pasteur de Lille, de l'Université de Lille et d'un large consortium public-privé, publient cette semaine dans Science Translational Medicine leurs avancées dans le développement d'un candidat-médicament innovant qui inverse la résistance à l'éthionamide chez la bactérie pathogène responsable de la tuberculose.
La tuberculose reste à ce jour la première cause de décès par infection. L’accroissement constant de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux antibiotiques aggrave d’année en année cette situation et inquiète au plus haut point les autorités sanitaires nationales et internationales. Cette situation d’urgence exige la découverte de traitements plus courts, plus efficaces, moins toxiques.
Les équipes lilloises de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille et leurs collaborateurs, auteurs de la publication parue cette semaine dans Science Translational Medicine, développent depuis plusieurs années une stratégie visant à augmenter l’activité d’une famille particulière d’antituberculeux appelés pro-antibiotiques. Ces équipes avaient initialement décrit, il y a quelques années dans le magazine Science, la reprogrammation de l’expression d’une nouvelle voie d’activation du pro-antiobitique éthionamide à l’aide de molécules de synthèse. Dans ce nouvel article, les auteurs révèlent, grâce à de la chimie médicinale couplée à une approche d’analyse phénotypique, le contrôle d’une nouvelle voie d’activation de l’éthionamide, plus puissante que les précédentes. La molécule SMARt751, capable de stimuler cette voie d’activation, est active in vitro, ainsi que dans des modèles in vivo de tuberculose aigüe ou chronique, y compris sur des souris infectées par des bacilles tuberculeux résistants à l’éthionamide. Un analogue de cette molécule est actuellement à l’aube de la Phase II d’évaluation clinique en partenariat avec les laboratoires Bioversys et GSK, et constitue donc un espoir de plus en plus concret pour les 10 millions de nouveaux patients atteints de tuberculoses chaque année dans le monde.
Pour en savoir plus : ICI
Enquête sur les micropompes à l'origine de la résistance aux antibiotiques
Juan-Carlos Jiménez Castellanos est un chercheur à l'Institut Pasteur de Lille, en France. Crédit : Lucas Barioulet pour Nature
Les bactéries résistantes aux antibiotiques, en particulier celles qui sont résistantes à plusieurs médicaments, constituent une menace majeure pour la santé dans le monde ; s'y attaquer est une priorité de recherche cruciale de l'Organisation Mondiale de la Santé. Je suis chimiste des protéines et biologiste moléculaire et j'étudie pourquoi les bactéries refusent souvent de mourir lorsqu'elles sont attaquées par des antibiotiques.
Les bactéries peuvent échapper aux antibiotiques par des moyens astucieux. L'une d'elles consiste à les éjecter par le biais de pompes d'efflux intégrées à la membrane interne de la bactérie. Ces pompes sont comme de minuscules aspirateurs qui expulsent en permanence les substances toxiques pour les bactéries.
Je suis fasciné par les pompes à efflux depuis mes études de premier cycle au Mexique, il y a plus de 16 ans. Je m'intéresse particulièrement à la façon dont elles peuvent se lier à des dizaines de composés chimiquement non apparentés et les extruder rapidement, efficacement et simultanément. Je travaille sur l'hypothèse qu'elles y parviennent en utilisant un groupe unique de protéines dépourvues de structures stables, connues sous le nom de protéines intrinsèquement désordonnées.
Ici, à l'Institut Pasteur de Lille, en France, j'utilise une technologie de criblage avancée pour tester la capacité de différentes molécules à inhiber l'action des pompes d'efflux. Je suis aidé par un circuit automatisé, avec une gamme d'équipements expérimentaux, et un robot qui peut charger jusqu'à 200 plaques d'essai dans un carrousel. Je peux programmer ce que je veux et aller prendre un café pendant que le robot se met au travail.
Je trouve étonnant que les protéines de toutes les formes de vie consistent en différentes combinaisons des mêmes 20 acides aminés. Je ne peux pas vraiment décrire pourquoi, mais résoudre des problèmes liés aux protéines me rend tellement heureux.
Avec des collègues, j'ai également travaillé à la mise au point de nouveaux inhibiteurs de pompes d'efflux (C. Plé et al. Nature Commun. 13, 115 ; 2022). J'espère que ceux-ci pourront être utilisés à la fois pour faire progresser notre compréhension du fonctionnement des pompes d'efflux et, avec les antibiotiques existants, pour contrer l'antibiorésistance et la multirésistance.
Programme «Investissements d’avenir» Appel à projets PPR "Antibiorésistance: comprendre, innover, agir" PPR-AMR-Edition 2021
Mustart — Multiparametric Strategies against Antibiotic Resistance in Tuberculosis
La réduction de l’incidence mondiale de tuberculose (TB) observée chaque année est trop faible pour compenser l’inquiétante progression de la multirésistance aux antituberculeux (MDR-TB). Si c’est en Europe que l’incidence de TB est la plus basse au monde, c’est aussi là que le taux de MDR-TB est le plus élevé. La dispersion massive des souches MDR dans une population grandissante de porteurs latents pour lesquels la résistance ne peut à ce jour être détectée, constitue un obstacle majeur aux objectifs d’éradication de l’OMS.
L’apparition de la résistance aux antituberculeux est liée au métabolisme et à la physiologie particulière de Mycobacterium tuberculosis, à la physiopathologie de la maladie et à son traitement singulièrement long :
- Ce dernier, par nature polythérapeutique, peut conduire à des phénomènes de multirésistance en un seul épisode thérapeutique.
- L’enveloppe particulière de M. tuberculosis constitue en soi un facteur de résistance innée à nombre d’antibiotiques (AB).
- Dans l’hôte malade, le bacille revêt des états physiologiques divers. Aucun AB n’est capable d’éliminer seul toutes ces populations, dont certaines sont dans un état de tolérance aux ABs.
- Un traitement long est ainsi requis pour tuer toutes les formes du bacille.
- La lente croissance du bacille a également des conséquences sur la la difficulté à obtenir un diagnostic rapide, que ce soit le diagnostic initial de la TB-maladie, ou celui de l’évolution du traitement.
Les organismes de prévention et de contrôle de la TB s’accordent ainsi à dire qu’une stratégie efficace de lutte contre la TB-MDR passe par la détection précoce de la résistance, l’élaboration de traitements plus courts, plus efficaces et moins toxiques, et par l’identification de biomarqueurs d’efficacité du traitement en temps réel.
Neuf équipes de Recherche françaises proposent d’aborder ensemble la question de la résistance aux antituberculeux au travers d’actions de recherche concertées et intégrées, depuis le laboratoire jusqu’au lit du patient. Ce consortium regroupe 7 puissantes équipes spécialisées sur la TB (dont 2 hospitalo-universitaires) ainsi que 2 partenaires d’autres domaines apportant les méthodologies et le savoir faire complémentaires, permettant de proposer un projet ambitieux et structurant.
La réduction du temps de traitement passe par l’identification de molécules efficaces. Cette efficacité sera recherchée dans la capacité de nouvelles molécules à agir i. sur les défenses de l’hôte, ii. en synergie, iii. contre les formes dormantes et persistantes du bacille. Le consortium va partager 9 molécules innovantes identifiées pour leur capacité à agir sur certains états physiologiques bactériens réfractaires à l’action d’ABs classiques, et sur la réponse protectrice de l’hôte. En sus, les partenaires vont partager plusieurs modèles de criblages innovants mimant certaines conditions physiologiques du bacille. L’ensemble des composés seront alors assemblés puis testés dans des modèles ex-vivo et in vivo pour identifier les combinaisons performantes.
Ce consortium dispose des compétences en microbiologie, biologie cellulaire, immunologie, biophysique, chimie thérapeutique, mathématiques, des ressources biomédicales et clinique, et des technologies pour mener à bien ces objectifs.
Responsable scientifique et technique
Alain Baulard, DR-Inserm
CIIL - Center for Infection and Immunity of Lille
Experts du CIIL impliqués dans le programme
Priscille Brodin
Ruben Hartkoorn
Camille Locht
François Massol
Philip Supply
Aurélie Tasiemski
Etablissement(s) partenaire(s) impliqué(s) *
1. CIIL - Institut Pasteur de Lille, Lille
2. IPBS, Toulouse
3. Sorbonne Université, Paris
4. U1177, Lille
5. IP, Paris
6. TBI, Toulouse
7. LMGM, Toulouse
8. CEA, Saclay
9. CIRI-HCL, Lyon
subvention
2.400.000 €
PIA —Programme Investissements d’Avenir 2021, Gestion ANR, Coordination Scientifique Inserm
More details on the ANR-AMR Initiative and the selected projects
https://anr.fr/fr/detail/call/antibioresistance-comprendre-innover-agir-appel-a-projets-2020/
DEMANDES DE STAGE
Pour toute demande de stage, veuillez adresser votre requête directement au responsable de l'équipe dont la thématique vous intéresse :
1- Bactéries, Antibiotiques & Immunité : Contact
2- Biologie des Parasites Apicomplexes : Contact
3- Microbiologie Cellulaire & Physique de l’Infection : Contact
4- Biologie Chimique des Antibiotiques : Contact
5- Biologie Chimique des Vers Plats : Contact
6- Chémogénomique des Mycobactéries Intracellulaires : Contact
7- Ecologie & Physiopathologie des Protozoaires Intestinaux : Contact
8- Grippe, Immunité & Métabolisme : Contact
9- Immunité Pulmonaire : Contact
10- Virologie Moléculaire & Cellulaire : Contact
11- Infections Opportunistes, Immunité, Environnement & Maladies Pulmonaires : Contact
12- Peste & Yersinia pestis : Contact
13- Recherche sur les Mycobactéries et les Bordetelles : Contact
14- Biomes Tropicaux & Immuno-Pathophysiologie : Contact
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