Régulation des gènes codant pour les facteurs de virulence de Bordetella

Les Bordetella, qui comprennent l'agent pathogène humain B. pertussis et l'agent pathogène vétérinaire B. bronchiseptica, produisent toute une série de facteurs de virulence, notamment des adhésines et des toxines. Ceux-ci permettent aux bactéries de se transmettre, d'infecter et de coloniser les voies respiratoires de l'hôte. Ces bactéries sont capables de réguler l'expression de leurs facteurs de virulence en fonction des conditions environnementales auxquelles elles sont confrontées. La régulation de la virulence de Bordetella est assurée par le système à deux composants BvgA/S. Pendant la phase de virulence, la phosphorylation de BvgA active la transcription des gènes activés par la virulence (vags). Dans la phase a-virulente, les vags ne sont pas exprimés, mais ce sont les gènes réprimés par la virulence (vrgs) qui sont exprimés. L'expression des gènes vrgs est régulée par un autre système à deux composants, RisA/K, ainsi que par l'action de BvgR, une phosphodiestérase du c-di-GMP. Notre objectif est d'utiliser la biologie moléculaire et les technologies omiques pour déterminer le réseau de régulation et le mode de régulation impliquant les systèmes BvgASR et RisAK. Il convient de noter que nos recherches ont révélé que certains gènes sont soumis à la régulation à la fois par BvgA et RisA. De plus, il a été démontré qu'un certain nombre de gènes dont la régulation n'avait pas été mise en évidence dans les études omiques contiennent un site de liaison pour BvgA et/ou RisA dans leurs régions promotrices. Cela ajoute à la complexité du réseau RisAK/BvgASR dans la régulation de la virulence de Bordetella. Cela nous a permis de redéfinir le dogme de la régulation de la virulence chez Bordetella. Nous avons identifié de nouveaux partenaires des systèmes BvgAS/RisAK, qui font actuellement l'objet d'études à l'aide de plusieurs approches omiques, ainsi que d'analyses des interactions protéine-protéine et de mutagénèses ciblées. Nous définissons également les fonctions régulatrices de RisA, notamment en ce qui concerne la phosphorylation et la liaison du cofacteur c-di-GMP. De plus, il a été établi que B. pertussis est capable de coder jusqu'à 16 systèmes à deux composants différents, ce qui renforce l'hypothèse selon laquelle la biologie de l'expression génique de Bordetella est d'une nature extrêmement complexe.

Caractérisation de l'agent pathogène émergent Bordetella holmesii

Les infections respiratoires humaines connaissent une recrudescence alarmante, caractérisée par une augmentation des syndromes pseudo-coquelucheux. Si Bordetella pertussis reste l'agent causal prédominant, une proportion significative des cas (> 20-30 %) est désormais attribuable à Bordetella holmesii. Cette espèce bactérienne phylogénétiquement distincte présente un tropisme particulier pour les infections systémiques invasives (bactériémie, pneumonie, arthrite septique, péricardite), s'imposant comme un pathogène opportuniste émergent susceptible de devenir à terme un problème de santé publique majeur. Il est crucial de noter que les vaccins acellulaires actuels, formulés contre les antigènes immunodominants de B. pertussis, ne confèrent aucune immunité croisée contre B. holmesii, et que ses déterminants moléculaires de virulence restent largement inconnus.
De plus, la sensibilité aux macrolides et aux céphalosporines de troisième génération varie d'une souche à l'autre, ce qui complique le traitement. L'émergence de cet agent pathogène représente une menace sanitaire largement sous-estimée, qui nécessite une caractérisation urgente de ses mécanismes pathogènes avant qu'il n'atteigne un seuil épidémique critique. Cette question requiert une approche intégrative combinant la génomique comparative, la transcriptomique différentielle et les analyses fonctionnelles des systèmes de sécrétion afin d'élucider sa pathogenèse et de développer des outils de diagnostic moléculaire ainsi que des stratégies prophylactiques rationnelles. Grâce à notre expertise internationalement reconnue en matière de pathogénie de Bordetella et à nos compétences en biologie moléculaire des systèmes de virulence, notre équipe propose de développer un modèle expérimental intégré pour B. holmesii. Nous mettrons à profit nos compétences pour identifier et caractériser les déterminants génétiques régulant l'adhésion, l'invasion et la dissémination hématogène de cette bactérie.

Ce projet a été financé par la Fondation de l'Université de Lille (2026).