Activité de recherche
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Virologie moléculaire et cellulaire des coronavirus
Les coronavirus sont de grands virus à ARN à brin positif appartenant à la famille des Coronaviridae. Ils englobent plus de 25 espèces infectant les humains et un large éventail d'espèces animales. Les coronavirus humains sont responsables de nombreux cas de rhume banal saisonnier, dont l'impact économique et social est probablement sous-estimé. De plus, les coronavirus humains qui sont généralement associés à des maladies bénignes peuvent provoquer de graves infections des voies respiratoires dans des populations fragiles (nouveau-nés, personnes âgées et personnes immunodéprimées). Les coronavirus animaux sont souvent très infectieux et sont principalement responsables des maladies entériques et respiratoires du bétail et des animaux domestiques. Leurs taux de mortalité élevés entraînent une charge économique mondiale importante. Mais dans l'ensemble, jusqu'en 2003, les coronavirus n'étaient pas considérés comme une menace majeure pour la santé humaine. La situation a changé depuis lors, avec l'émergence de deux coronavirus hautement pathogènes, à savoir le SRAS-CoV (coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère) et le MERS-CoV (coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient). Ces deux coronavirus hautement pathogènes ont émergé de réservoirs zoonotiques et ils provoquent souvent des infections respiratoires mortelles chez l'homme. L'identification récente d'autres coronavirus chez les chauves-souris suggère que d'autres virus de cette famille pourraient également émerger en tant que nouveaux agents pathogènes humains. En l'absence de traitement spécifique, il est essentiel de mieux comprendre comment ces virus exploitent la machinerie cellulaire pour leur propagation. Nos objectifs actuels sont (i) d'étudier les mécanismes d'entrée et d'assemblage des coronavirus avec un accent particulier sur le MERS-CoV et (ii) d'identifier de nouveaux facteurs hôtes impliqués dans le cycle infectieux des coronavirus. Outre une meilleure compréhension des cycles de vie des coronavirus, ce programme de recherche pourrait également conduire à l'identification de nouvelles cibles antivirales.
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Virologie moléculaire et cellulaire du virus de l'hépatite E
L'infection par le virus de l'hépatite E (VHE) est un problème de santé publique majeur qui touche plus de 20 millions de personnes chaque année et est responsable de 56 000 décès par an. L'infection par le VHE provoque une hépatite aiguë mais peut devenir chronique chez les patients immunodéprimés. L'infection par le VHE provoque également la mort de patients fragiles. Pendant longtemps, on a pensé que ce virus ne touchait que les pays en développement. Cependant, au cours des 10 dernières années, avec le développement d'outils de diagnostic, il est apparu que les pays industrialisés sont également touchés par cette infection virale, mais l'épidémiologie et les caractéristiques cliniques de l'hépatite E diffèrent entre les pays en développement et les pays développés. Le VHE est un virus quasi enveloppé qui a une capside de symétrie icosaédrique. Son génome est constitué d'une molécule d'ARN simple brin de polarité positive d'environ 7200 nucléotides codant pour trois cadres de lecture ouverts (ORF) appelés ORF1, ORF2 et ORF3. La protéine ORF1 code pour une polyprotéine non structurelle impliquée dans la réplication virale. La protéine ORF2 est la protéine de capside virale, tandis que la protéine ORF3 est une petite protéine impliquée dans la sécrétion et la lipidation des particules. En effet, contrairement aux particules de matières fécales, le sérum ou les particules produites en culture cellulaire sont associés aux lipides. En raison d'une mauvaise réplication dans la culture cellulaire, peu de données sont actuellement disponibles sur le cycle infectieux du VHE. En 2018, nous avons adapté un système de culture cellulaire pour le VHE qui permet d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires du cycle de vie du VHE. Dans notre groupe, nous étudions principalement les mécanismes de réplication et d'assemblage du VHE, et la biogenèse de la protéine de capside ORF2. Nous développons également des outils pour sonder les protéines virales. Outre une meilleure compréhension du cycle de vie du VHE, notre programme de recherche vise à identifier de nouvelles cibles antivirales et à développer de nouveaux outils de diagnostic.
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Virologie moléculaire et cellulaire du virus de l'hépatite C et des virus apparentés
L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est l'une des principales causes de maladie hépatique avancée dans le monde. Environ 180 millions de personnes sont séropositives pour le VHC et la grande majorité d'entre elles souffrent d'hépatite chronique C. Après deux à trois décennies, l'infection chronique par le VHC peut entraîner une fibrose hépatique prolongée, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. L'infection chronique par le VHC est également responsable de troubles métaboliques tels que la stéatose hépatique et la résistance à l'insuline, souvent associée au diabète de type 2. Récemment, l'introduction dans les cliniques d'antiviraux à action directe contre le VHC s'est avérée efficace pour guérir l'infection par le VHC. Cependant, en raison du coût élevé de ces traitements et du fait que la majorité des personnes infectées ne sont pas conscientes de leur séropositivité, cette infection virale ne disparaîtra pas de sitôt. Le VHC est un petit virus enveloppé avec un génome à ARN brin positif appartenant au genre Hepacivirus de la famille des Flaviviridae. Cette famille virale comprend également les principaux agents pathogènes humains tels que le virus de la dengue, le virus de la fièvre jaune et le virus Zika qui ont été classés dans le genre Flavivirus. La famille des Flaviviridae contient également d'importants agents pathogènes pour les animaux domestiques du genre Pestivirus. Le génome du VHC code pour une polyprotéine unique qui est traitée par des protéases cellulaires et virales pour produire 10 polypeptides. Bien que le génome du VHC ait été identifié en 1989, ce n'est qu'en 2005 qu'un système de culture cellulaire a été développé pour ce virus. Cette percée majeure a ouvert la porte au développement d'études fonctionnelles sur les interactions virus-hôte. La caractérisation moléculaire et cellulaire de l'infection par le VHC a rapidement mis en évidence l'interaction étroite entre le VHC et le métabolisme lipidique. Nos objectifs actuels sont (i) de caractériser de nouveaux facteurs hôtes impliqués dans le cycle infectieux du VHC et (ii) de mieux comprendre le rôle fonctionnel des glycoprotéines d'enveloppe du VHC dans l'entrée et l'assemblage du virus. En parallèle, nous travaillons également sur le pestivirus BVDV en tant que virus modèle pour étudier l'entrée virale.
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Antiviraux
L'identification d'antiviraux ciblant différentes étapes du cycle viral peut servir de base à la découverte de nouvelles thérapies et aider à mieux comprendre le cycle infectieux viral. Les plantes ont été utilisées pendant des siècles en médecine traditionnelle pour guérir différents types de maladies et les produits naturels des espèces végétales maintiennent une position forte dans la découverte de médicaments. Même si les produits naturels ne sont pas toujours utilisés directement comme médicaments, ils restent souvent une source d'inspiration pour la chimie de synthèse comme les produits naturels avec des modifications semi-synthétiques, ou des pharmacophores d'origine naturelle. Récemment, notre équipe a caractérisé différents agents antiviraux d'origine végétale à activité antivirale contre le virus de l'hépatite C (VHC). L'EGCG extrait du thé vert et la delphinidine des baies rouges ont tous deux été identifiés comme de puissants inhibiteurs de l'entrée du VHC, et le déhydrojuncusol, extrait de la plante Juncus maritimus, a été identifié comme un nouvel inhibiteur de la réplication du VHC. Nous avons également montré qu'un composé extrait de l'algue rouge Griffithsia est actif contre le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV). À ce jour, il n'y a pas de vaccin ni de traitement spécifique contre les coronavirus humains. L'émergence du SRAS-CoV-2 à l'origine du COVID-19 a mis en évidence le besoin d'identifier de nouveaux traitements contre ces virus. Notre objectif actuel est de nous concentrer sur les coronavirus humains, d’identifier des antiviraux d'origine naturelle et de comprendre leurs mécanismes d'action. Un effort a été fait sur le criblage à haut débit de composés d'origine naturelle inhibant le HCoV-229E, un coronavirus humain provoquant des symptômes bénins des voies respiratoires supérieures. Certains composés identifiés à l'aide de cette stratégie sont actuellement testés sur le SRAS-CoV-2. Nous espérons, grâce à cette stratégie, identifier des molécules ayant une activité antivirale pan-coronavirus.