Axe 1. Protection sous-jacente de la diaphonie hôte-parasite moléculaire et cellulaire contre la pathogenèse (P. Couppié, M. Demar, M. Dueymes, F. Djossou, G. Prévot, S. Pied)

 

Responsable de projet

Ghislaine PREVOT

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Projet 1: Facteurs de virulence parasitaire sous-jacents à la maladie sévère dans la leishmaniose (G. Prévot & P. Couppié).

L. guyanensis est infecté par un virus ARN double brin (dsRNA)  endosymbiotique  (LRV1) qui confère au parasite la capacité de persister dans l'hôte et de former des lésions secondaires distantes. Le LRV1 est incapable d'infecter les vertébrés mais est détecté par le système immunitaire inné de l'hôte. En initiant une réponse immunitaire anti-virale précoce suite à l'engagement du dsRNA par le récepteur TLR3, le LRV subvertit les réponses immunitaires anti-parasitaires.
Nous proposons de :

  • Définir les mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus établissant ainsi si l'infection par le LRV est un facteur de virulence associé à une leishmaniose métastatique sévère.
  • Caractériser la réponse immunitaire de patients exprimant diverses formes cliniques de L. guyanensis et L. braziliensis (à l'aide d'une banque d'échantillons cliniques (biopsies cutanées, cellules sanguines périphériques et sérums).
  • Identifier les modifications cellulaires induites par la présence de LRV1 dans les macrophages infectés par différentes souches de Leismania et dans les biopsies cutanées de patients infectés.
  • Entreprendre un profilage génétique de L. guyanensis dans des isolats de patients porteurs de LRV et le corréler avec les profils immunitaires et l'issue de la maladie.

Projet 2. Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les intéractions hôte – parasite responsables de la protection ou des pathologies au cours du paludisme (S. Pied).

Les astrocytes et les cellules microgliales de type M1 jouent un rôle important dans l'exacerbation des processus neuroinflammatoires associés au paludisme cérébral (CM) par le biais de microvésicules parasitaires transférées dans les astrocytes.
Notre programme de travail consiste à:

  • Définir les mécanismes de transfert des microvésicules parasites vers les astrocytes (coll. F. Lafont et plateforme BICELL au CIIL).
  • Caractériser les microvésicules parasitaires et les sécrétomes des cellules gliales (en utilisant la métabolomique différentielle et la protéomique (coll. S. Kamat, IISER Pune, Inde) afin d’identifier des immunorégulateurs produits dans le cerveau au cours de la neuropathogenèse.
  • Examiner comment les astrocytes pro-inflammatoires et la microglie interagissent avec les cellules myéloïdes infiltrant le cerveau et les cellules T CD8 + pour donner lieu à une neuropathologie.

 

Responsable de projet

Syvianne PIED

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Projet 3. Comprendre l'immunité naturelle des populations exposées à de multiples infections à protozoaires (M. Demar, F. Djossou, N. Elanga, M. Nacher, S. Pied).
Nous profiterons de la forte prévalence du paludisme et de la toxoplasmose à la frontière amazonienne de Guyane Française pour analyser les interactions complexes entre les infections apicomplexes concomitantes chez les individus exposés. En particulier nous analyserons si et comment une infection chronique concomitante à T. gondii chez les patients atteints de paludisme modifie l’immunité de l'hôte et si ces modifications contribuent à une résistance ou au développement d’une maladie grave. Une approche multidisciplinaire combinant études cliniques sur le terrain, épidémiologie moléculaire, parasitologie, immunologie intégrative, bio-informatique avancée et analyse statistique multivariée sera mise en œuvre pour rechercher des signatures immunitaires fonctionnelles innées et adaptatives durant les co-infections.

Projet 4: Analyse des processus immunopathologiques associés à la Toxoplasmose Amazonienne (M. Demar & F. Djossou).


L'AT (Toxoplasmose amazonienne) se caractérise par des manifestations cliniques sévères accompagnées de complications pulmonaires. Chez les souris infectées par des souches de laboratoire de T.gondii, la toxoplasmose chronique corrélle avec des niveaux élevés d'IFN-γ et de MCP-1 sériques et une forte infiltration pulmonaire par les cellules T, les cellules lymphoïdes innées (ILC) et les ILC NK1.1 + CD27 + produisant quantités d'IFN-γ et de TNF-α.
Pour comprendre le processus de la maladie dans l'AT, des études de phénotypage seront réalisées sont prévues pour caractériser les cellules immunitaires induites dans le sang périphérique, la rate et les poumons de souris infectées par des souches virulentes de T. gondii. Ceci sera comparé avec les souches de référence. De plus, un génotypage du parasite et une étude de son association au type de réponse immunitaire seront réalisés.
Les résultats obtenus de ces études devraient permettre de mieux comprendre  le rôle de l'inflammation persistante ou contrôlée dans la protection / la pathologie et les formes pulmonaires pendant l'infection à T. gondii.


Axe 2. Comprendre l'immunité naturelle dans les populations exposées à de multiples infections protozoaires (M. Demar, F. Djossou, N. Elanga, M. Nacher, S. Pied).

 

Despite their widespread and great morbidity protozoan coinfections remain poorly studied. The purpose of this axis is to take advantage of the high prevalence of malaria and toxoplasmosis in the Amazonian border of FG to analyze the intricate and complex mutualistic interactions between concomitant apicomplexan infections in exposed individuals. Preliminary data from experimental models demonstrates that chronic T. gondii infection protects C57BL/6 mice against ECM induced by P. berghei ANKA, a rodent model of human CM. Interestingly, protection against CM is not associated with reduced parasite growth but is due to immune mechanisms that balance the inflammatory response and dampen acute neuro-inflammatory processes in the brain. Does concomitant chronic T. gondii infection in malaria patients modify the fine-tuning of the host immunity and trigger resistance to severe malarial disease remains an important gap in our knowledge. A multidisciplinary approach combining clinical field studies, molecular epidemiology, systems immunology, advanced bio-informatics, and multivariate statistical analysisis required to search for functional innate and adaptive immune signatures contributing to asymptomatic disease in coinfections.
Parasite genotyping & molecular epidemiology studies will allow the evaluation of synergistic and/or competitive interactions between Toxoplasma and Plasmodium within the mammalian host and their influence on parasite transmission; = The project is undertaken in coll with partners of the LIA-SIGID in India and with Prof. P. Cani, Université Catholique de Louvain, Brussels, Prof. M.-T. Hütt, Jacobs University, Germany, and Dr Constantin Fesel, IGC, Portugal.