La résistance aux antibiotiques des bactéries pathogènes est maintenant soulignée avec insistance par les scientifiques, les médecins et récemment par d'importants décideurs comme l'une des menaces les plus effrayantes que l'humanité doit combattre. Cette situation est particulièrement préoccupante pour la tuberculose (TB) car elle sape désormais les efforts de contrôle de l'épidémie mondiale.

Notre groupe a été impliqué dans la compréhension du mode d'action de divers médicaments antituberculeux appelés promédicaments, qui nécessitent une bio-activation par les enzymes Mycobacterium tuberculosis pour acquérir leur effet antibactérien. Nous avons montré que la bioactivation de promédicaments tels que l'éthionamide, l'isoxyl ou la thiacétazone est naturellement affinée chez M. tuberculosis. Dans ce contexte, nous développons de nouvelles approches thérapeutiques pour contourner ce contrôle bactérien. En utilisant de petites molécules synthétiques, nous avons montré que l'activité antibiotique des promédicaments peut être considérablement augmentée, à la fois in vitro et in vivo.

Alors que la stimulation de la bioactivation des promédicaments est très efficace contre les souches sensibles de M. tuberculosis, cette stratégie est inefficace contre les bactéries mutées dans les voies correspondantes, comme observé pour les isolats cliniques résistants à l'isoniazide, au pyrazinamide et à l'éthionamide. Ainsi, notre groupe a élargi son savoir-faire pour reprogrammer certaines voies enzymatiques de M. tuberculosis afin de réacheminer la bioactivation des promédicaments par des voies inexploitées. Ce concept de réversion pharmacologique de la résistance à l'aide de petites molécules a été appliqué avec succès pour traiter des souris infectées par M. tuberculosis autrement résistantes au traitement à l'éthionamide. Nous appliquons maintenant ce concept à d'autres promédicaments importants tels que le pyrazinamide, le prétomanide et le délamanide.

Enfin, notre équipe aborde quelques questions de base concernant les changements conformationnels allostériques des régulateurs de transcription lors de l'interaction des ligands.

Cette approche pluridisciplinaire s'appuie sur nos installations locales à la pointe de la technologie, en particulier notre centre de dépistage entièrement automatisé dans les Laboratoires BioSafety niveau 2 et 3. Elle implique de fortes interactions avec nos proches partenaires de la Faculté de Pharmacie de Lille (N. Willand for Medicinal Chimie, équipe U1177), Universités bruxelloises (R. Wintjens & A. Wohlkönig, pour la cristallographie, ULB & VUB-VIB), Institut de santé publique - Belgique (V. Mathys pour les modèles animaux). Nos petites molécules annulant la résistance aux antibiotiques (SMARt) sont maintenant en développement préclinique en collaboration avec Bioversys AG (Bâle) et GSK (Madrid).