Activité de recherche
Theme 1: Les cellules endothéliales
Le premier thème est focalisé sur les cellules endothéliales, un type cellulaire majeur permettant, en réponse à un agression locale, la transmigration et le réglage fin des cellules inflammatoires au niveau tissulaire.
1.1 Endocan dans le sepsis et le syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA)
(P Lassalle CR1, D Mathieu PU-PH, N de Freitas Caires PhD, A Gaudet MD PhD, M Hureau MD, E Parmentier PH)
Les cellules endothéliales pulmonaires jouent un rôle majeur dans le sepsis et le SDRA, permettant la transmigration massive de cellules inflammatoires dans le poumon. Dans ce contexte, nous évaluons le rôle protecteur potentiel d’endocan, un protéoglycane spécifique de la cellule endothéliale capable d’inhiber la migration des leucocytes au travers de la barrière endothéliale. Notre hypothèse est que dans le sepsis sévère avec SDRA, endocan peut réguler la réaction inflammatoire pulmonaire. En particulier la protéolyse d’endocan est possible, par le biais de la cathepsine G dérivée du neutrophile, conduisant à la génération de fragments capables d’exacerber la réaction inflammatoire par inhibition compétitive avec la forme entière d’endocan. Ainsi le projet est focalisé sur la décortication du rôle d’endocan et de ses fragments protéolytiques majeurs dans la physiopathologie du SDRA, in vitro et in vivo dans des modèles murins de sepsis/SDRA, ainsi que par le biais de cohortes de patients septiques à haut risque de développer un SDRA suivis dans le service de réanimation du CHRU de Lille.
- Gaudet et al. Cleaved endocan acts as a biologic competitor of endocan in the control of ICAM-1-dependent leukocyte diapedesis. J Leukoc Biol. 2020 ; 107:833.
- Gaudet et al. Endocan regulates acute lung inflammation through control of leukocyte diapedesis. J Appl Physiol. 2019;127(3):668.
- De Freitas Caires et al. Endocan, sepsis, pneumonia, and acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2018 Oct 26;22(1):280
- De Freitas caires et al. Highlight on mouse endocan. Circ Res. 2015;116(8):e69-70
- De Freitas Caires et al. Identification of a 14 kDa endocan fragment generated by cathepsin G, a novel circulating biomarker in patients with sepsis. J Pharm Biomed Anal. 2013 May 5;78-79:45.
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1.2 Endocan et asthme
(P de Nadai MCF, P Lassalle CR1, De Freitas caires N PhD, A Prevotat PH, F Wallyn PH, Chenivesse C PU PH, J Balsamelli TR)
Certaines formes d’asthme sévère sont caractérisées par une infiltration neutrophilique importante dans les expectorations induites et les lavages broncho alvéolaires. Etant donné les propriétés anti inflammatoires d’endocan, le projet va évaluer si endocan peut moduler en particulier l’infiltration neutrophilique dans des modèles chroniques d’asthme allergique aux acariens. Le rôle d’endocan, sera évalué grâce à des souris déficientes pour endocan. Une attention particulière sera donnée à l’évaluation du remodelage bronchique dans ce modèle ainsi qu’au rôle des fragments de clivage d’endocan.
- Poulain-Godefroy et al. The Aryl Hydrocarbon Receptor in Asthma: Friend or Foe? Int J Mol Sci. 2020;21(22):8797.
- Tsicopoulos et al. Role of CCL18 in asthma and lung immunity. Clin Exp Allergy. 2013;43(7):716.
- Chang Y et al. The chemokine CCL18 generates adaptive regulatory T cells from memory CD4+ T cells of healthy but not allergic subjects. FASEB J. 2010;24(12):5063
- de Nadai et al. CCR5 usage by CCL5 induces a selective leukocyte recruitment in human skin xenografts in vivo. J Invest Dermatol. 2006;126(9):2057
- de Nadai et al. Involvement of CCL18 in allergic asthma. J Immunol. 2006;176(10):6286
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Theme 2: Cellules lymphoïdes
Le second thème se focalise sur les cellules lymphoïdes incluant les cellules T helper classiques et les cellules lymphoïdes innées (ILC). Les ILC n’expriment pas de récepteur à l’antigène, mais expriment les mêmes cytokines et facteurs de transcription que leur analogue adaptatif les cellules T helper. Les fonctions des ILC dans le développement et l’exacerbation de l’asthme sont encore mal comprises. Dans cette partie nous nous focalisons sur 3 déterminants majeurs de l’asthme sévère qui sont les polluants, les microorganismes et le métabolisme.
2.1. Polluants
(P de Nadai MCF, B Wallaert PU PH, N Just PH, J Balsamelli TR, J Carrard PhD)
L’asthme est une maladie fortement influencée par la pollution. Les polluants comme les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), sont suspectés d’augmenter la sévérité de l’asthme. Le phénotype de ces asthmes sévères est caractérisé par un traitement comportant de fortes doses de corticostéroïdes, avec parfois une résistance à ce traitement, et est associé à un important remodelage bronchique. Chez ces patients, une réponse Th17/Th22 se développe en plus de la réponse Th2. Les cellules Th17/Th22 expriment le facteur de transcription Aryl hydrocarbon receptor (AhR), un facteur capable de lier les HAP, qui pourrait relier les polluants et l’asthme sévère. Le projet consiste à évaluer des molécules liant l’AhR dans l’activation des cellules Th17/Th22 et les ILC, populations potentiellement impliquées dans la sévérité de l’asthme, dans un modèle de nanoparticules polluées qui ont la particularité de pénétrer profondément dans le poumon. Les effets seront évalués in vitro sur des cellules obtenues de patients asthmatiques ou de contrôles, et in vivo dans des modèles d’asthme chronique aux acariens. Les mécanismes impliqués seront décortiqués en utilisant des souris génétiquement déficientes.
- Carrard et al. Chronic exposure to benzo(a)pyrene-coupled nanoparticles worsens inflammation in a mite-induced asthma mouse model. Allergy. 2020 Oct 9. doi: 10.1111/all.14619. Epub ahead of print
- Farah et al. Extractable lipids from Phleum pratense pollen grains and their modifications by ozone exposure. Aerobiologia, Springer Verlag, 2020 ; 36:171.
- Plé et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons reciprocally regulate IL-22 and IL-17 cytokines in peripheral blood mononuclear cells from both healthy and asthmatic subjects. PLoS One. 2015;10(4):e0122372
- Chassard et al. Kinetic of NO2 uptake by Phleum pratense pollen: chemical and allergenic implications. Environ Pollut. 2015;196:107
- Tsicopoulos et al. Environmental and genetic contribution in airway epithelial barrier in asthma pathogenesis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(5):495
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2.2. Microorganismes et immunité innée
(C Chenivesse PU PH, A Tsicopoulos DR2, M Bouté PhD, T Perez PH, S Fry PH, S Ait Yahia IE, C Audousset, PhD, Alvarez-Simon D)
L’exposition aux microorganismes a un rôle double dans l’asthme. D’un coté, elle peut être protectrice notamment dans les premiers stades de la vie, de l’autre elle constitue un facteur majeur d’exacerbation dans l’asthme sévère. Le projet évalue le rôle des ligands de récepteurs de reconnaissance aux pathogènes (PRR), en association avec l’allergène dans l’asthme. En particulier le rôle de NOD1 et de NOD2 est évalué aussi bien dans un modèle d’asthme aigu éosinophilique aux acariens ainsi que dans un modèle d’asthme chronique neutrophilique. L’effet sur le remodelage bronchique, la participation des cellules lymphoïdes innées, ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques sont recherchées. Ces études s’appuient aussi bien sur des cohortes d’asthme sévère que sur des modèles murins d’asthme, grâce à des animaux génétiquement modifiés.
- Bouté et al. Direct activation of the aryl hydrocarbon receptor by dog allergen participates in airway neutrophilic inflammation. Allergy. 2021, in press
- Devulder et al. Aberrant anti-viral response of natural killer cells in severe asthma. Eur Respir J. 2020;55(5):1802422
- Grosbois et al. Long-term effect of home-based pulmonary rehabilitation in severe asthma. Respir Med. 2019;157:36
- Ait Yahia et al. CCL17 production by dendritic cells is required for NOD1-mediated exacerbation of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(8):899
- Chenivesse et al. Pulmonary CCL18 recruits human regulatory T cells. J Immunol. 2012;189(1):128
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2.3. Métabolisme et cellules lymphoïdes
(A Tsicopoulos DR, Chenivesse C PU PH, Ait Yahia Saliha IE, Fournier C PH, Wemeau L PH)
Nous avons précédemment montré que l’obésité exacerbe l’asthme induit pas les acariens par le biais d’une augmentation des cellules lymphoïdes innées et des cellules T auxiliaires dans le poumon. L’obésité ainsi que l’asthme présentent des variations circadiennes, mais pratiquement aucune étude n’a évalué les mécanismes moléculaires sous jacents. Le projet analysera si l’asthme allergique est associé à des variations circadiennes des populations lymphoïdes, et si ces variations peuvent impacter la sévérité de l’asthme.
- Ait Yahia et al. NOD1 sensing of house dust mite-derived microbiota promotes allergic experimental asthma. J Allergy Clin Immunol, 2021, in press.
- Everaere et al. Innate lymphoid cells at the interface between obesity and asthma. Immunology. 2018;153(1):21
- Everaere et al. Innate lymphoid cells contribute to allergic airway disease exacerbation by obesity. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1309
- Awad et al. Natural killer cells induce eosinophil activation and apoptosis. PLoS One. 2014;9(4):e94492.
- Azzaoui et al. CCL18 differentiates dendritic cells in tolerogenic cells able to prime regulatory T cells in healthy subjects. Blood. 2011;118(13):3549
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Au total ce projet devrait identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans les maladies inflammatoires du poumon incluant l’asthme et le SDRA.