Les objectifs du laboratoire sont :
(1) Identifier les mécanismes de défense de l’hôte contre ces infections,
(2) Définir les facteurs liés à l’âge et aux comorbidités associés aux formes sévères d’infection,
(3) Développer de nouvelles thérapies anti-infectieuses.
Notre équipe possède une expertise reconnue dans le domaine des infections respiratoires et de l’immunité innée. Nous cherchons à comprendre les mécanismes responsables des dysfonctionnements immunitaires liés à l’âge et aux comorbidités, dont l’obésité. Nous nous intéressons aux infections virales (virus de la grippe, SARS-CoV-2) et bactériennes (pneumocoque) et au rôle du microbiote dans le contexte de l’axe intestin-poumon. Nous avons récemment identifié et breveté des procédés thérapeutiques contre l’infection par le virus grippal et le pneumocoque. Parmi ceux-ci, des facteurs dérivés du microbiote intestinal, tels que les acides gras à chaînes courtes (AGCC) ont conduit à des résultats prometteurs (ANR ACROBAT). Ces métabolites atténuent la sévérité et les effets secondaires de la grippe, dont les surinfections bactériennes (Cell Reports 2020). Des approches pharmacologiques et l’utilisation de prébiotiques et de probiotiques sont à l’étude, notamment des souches bactériennes sélectionnées présentant de fortes propriétés anti-inflammatoires et capables de produire des AGCC en présence de fibres spécifiques.
L’obésité, qui correspond à un excès de tissu adipeux blanc, est l’un des principaux facteurs de risque des formes graves d’infections respiratoires, questionnant sur le rôle du tissu adipeux dans la physiopathologie de ces infections. Nous avons récemment montré que l’infection grippale conduit à des perturbations chroniques du métabolisme de l’hôte ainsi qu’à des modifications des propriétés inflammatoires et métaboliques du tissu adipeux blanc, caractérisées notamment par le brunissement du tissu (Commun Biol 2020). Les mécanismes d’induction du brunissement du tissu adipeux sont en cours d’étude, à la fois chez des souris jeunes adultes et des souris âgées (CPER CTRL 19 FEDER DESTRESS-Flu).
Nous étudions l’influence de l’âge sur les infections respiratoires. Nous nous intéressons notamment au lien entre sénescence cellulaire et infections respiratoires (ANR INFLUENZAGEING et SENOCOVID). Nos résultats chez la souris mettent également en lumière le lien entre le dysfonctionnement du rythme circadien et l’altération des mécanismes de défense au niveau pulmonaire (en lien avec Inserm U1011). Nous pensons que l’expression non contrôlée de certains gènes de l’horloge perturbe l’efficacité de la réponse immunitaire innée, favorisant ainsi l’infection (CPER CTRL 19 FEDER et ANR DREAM).

 

Thème 1: Réponses immunitaires innées aux infections respiratoires

L'immunité innée joue un rôle essentiel dans la défense de l'hôte contre les agents pathogènes et régule l'équilibre entre l'inflammation et la réparation des tissus. Notre laboratoire se concentre principalement sur les cellules immunitaires pulmonaires innées, notamment les cellules dendritiques, les macrophages, les lymphocytes T non conventionnels et les cellules épithéliales respiratoires. Les lymphocytes T naturels tueurs (NKT) sont des lymphocytes T non conventionnels qui reconnaissent des antigènes lipidiques, y compris des gangliosides (PLoS Biology 2019). Nos données montrent un rôle majeur de ces cellules dans les premières étapes de l’infection grippale et par S. pneumoniae (PLoS Pathog 2014, Front Immunol 2018, 2019). Pendant la grippe, les cellules NKT produisent de l'interleukine-22 qui protège contre les dommages épithéliaux provoqués par le virus (Infect. Immun 2018). Pendant l'infection à S. pneumoniae, les cellules NKT participent à l'élimination bactérienne en favorisant les fonctions effectrices des neutrophiles et des macrophages alvéolaires (MBio 2016). Plus récemment, nous avons identifié des mécanismes précoces conduisant à l'activation des cellules gamma delta T productrices d'IL-17 lors de l’infection par S. pneumoniae (Mucosal Immunol 2017 et 2020). Nos études cherchent maintenant à comprendre les fonctions de ces cellules immunitaires innées et la contribution des cytokines de type Th17 dans la défense de l'hôte et les processus de réparation tissulaire pendant l’infection grippale et par S. pneumoniae. Dans ce cadre, l'influence du vieillissement est étudiée.

 

Thème 2: Facteurs de sensibilité aux infections respiratoires

Une inflammation pulmonaire aiguë ou chronique, induite par des infections ou associée à des troubles métaboliques, peut prédisposer aux infections respiratoires. L'infection grippale est souvent compliquée par des surinfections bactériennes. Dans ce contexte, le dysfonctionnement des défenses immunitaires innées contre les bactéries et l'altération des fonctions de barrière épithéliale sont des facteurs cruciaux. Nous avons montré que la grippe déclenche des mécanismes inhibiteurs (via IL-10) qui entravent le rôle protecteur inné des cellules NKT contre S. pneumoniae (MBio 2016, Mucosal Immunol 2017). Ce mécanisme favorise les infections pneumococciques secondaires. En revanche, l'IL-22 produite pendant la grippe renforce la fonction de barrière épithéliale, limitant ainsi la translocation bactérienne et l'infection systémique (J Virol 2013, IAI 2018). L'infection grippale est également associée à une altération de la genèse des cellules dendritiques dans la moelle osseuse et au renouvellement des cellules dendritiques conventionnelles dans les poumons, un phénomène qui contribue à l'infection bactérienne secondaire (PLoS Pathogens 2018). Le microbiote intestinal est bien connu pour maintenir l'homéostasie et les fonctions des cellules immunitaires dans les poumons. Nos données récentes soulignent le rôle essentiel de la dysbiose intestinale se développant au cours de la grippe sur l'infection bactérienne secondaire (Cell Report 2020). Dans ce contexte, la production modifiée de métabolites dérivés du microbiote est essentielle pour façonner les fonctions effectrices des cellules immunitaires pulmonaires.
L'obésité se caractérise par une inflammation chronique de bas grade et prédispose aux infections respiratoires. Nous avons récemment développé des modèles expérimentaux pour élucider l'association entre l'obésité, l'inflammation pulmonaire et les infections virales et bactériennes. En raison de son potentiel pro-inflammatoire, le tissu adipeux se situe au carrefour entre la nutrition (sources d'énergie), le métabolisme (obésité, résistance à l'insuline) et l'immunité. Malgré l'association entre l'obésité et la grippe grave, l'impact de la grippe sur le tissu adipeux et son rôle potentiel sur la maladie est difficile à cerner. Nous avons récemment montré que la grippe modifie fortement les fonctions métaboliques, immunitaires et inflammatoires du tissu adipeux, coïncidant avec la détection du génome viral dans les tissus (Comm Biol 2020). Les mécanismes et les conséquences de ces observations inattendues sont étudiés.

Thème 3: Stratégies thérapeutiques - Développement d'immunostimulateurs muqueux

L'immuno-intervention représente un moyen prometteur de prévenir ou de traiter les maladies infectieuses. Nous essayons d'exploiter le potentiel thérapeutique des composés dérivés de nos recherches (par exemple IL-22, Flt3L en cas de surinfection). Nous nous concentrons également sur la molécule immunostimulatrice alpha-galactosylcéramide (alpha-GalCer, un puissant agoniste des cellules iNKT). Nous avons montré que l'alpha-GalCer exerce des activités prophylactiques / thérapeutiques contre l'infection à S. pneumoniae (Ivanov JID 2012), y compris dans le contexte d'une grippe antérieure (Barthelemy, mBio 2016). Grâce à sa capacité à induire des réponses immunitaires adaptatives appropriées, l'alpha-GalCer est également considéré comme un adjuvant puissant pour la vaccination, en particulier sur les sites muqueux. Nous avons développé une nouvelle stratégie pour optimiser le développement de la réponse protectrice des lymphocytes T CD8 + en délivrant l'antigène et l'adjuvant (alpha-GalCer) directement aux cellules dendritiques (J. Immunol 2014; OncoImmunol 2017; Front Immunol 2017, 2020). Ces données pourraient avoir des implications importantes dans le développement de vaccins (Cancer Res 2014; Front Immunol 2017). Enfin, des composants issus du microbiote intestinal sont actuellement utilisés pour renforcer les défenses pulmonaires contre les infections respiratoires. Des approches pharmacologiques ainsi que prébiotiques et probiotiques sont développées. À ce titre, les probiotiques, principalement les lactobacilles et les bifidobactéries, ont été sélectionnés pour leurs capacités anti-inflammatoires et leurs capacités à (i) renforcer la barrière intestinale (Benef Microbe 2017, Sci Rep 2017, Cell Physiol Biochem 2019), (ii) stimuler les réponses antimicrobiennes et l'immunité adaptative (Sci Rep 2020) et (iii) contrer le développement de l'obésité (Environ Microbiol 2016). Nous développons également des probiotiques de nouvelle génération issus du microbiote intestinal humain, mieux adaptés au tractus gastro-intestinal.

Sencio V, Barthelemy A,Tavares LP, Gomes Machado M, Soulard D, Cuinat C, Noordine ML, Salomé Desnoulez S, Deryuter L, Foligné B, Wahl C, Thomaz Viera A, Paget C, Milligan G, Ulven T,  Wolowczuk I,  Faveeuw C, Le Goffic R, Thomas M, Ferreira S, Mauro M Teixeira MM and Trottein F (2020). Gut dysbiosis during influenza contributes to pulmonary pneumococcal superinfection through altered short-chain fatty acid production. Cell Reports. 30(9):2934.

Ayari A, Rosa-Calatrava M, Lancel S, Barthelemy J, Pizzorno A, Mayeuf-Louchart A, Baron M, Hot D, Deruyter L, Soulard D, Faveeuw C, Sencio V, Le Goffic R, Trottein F and Wolowczuk I (2020). Influenza A virus infection rewires energy metabolism and induces browning features in adipose cells and tissues. Communications Biology 4;3(1):237

Paget C, Deng S, Soulard D, Priestman DA, Speca S,  von Gerichten J, Speak AO, Mallevaey, T, Pewzner-Jung Y, Futerman AH, Faveeuw C, Platt FM., Sandhoff R and Trottein F (2019). Mammalian ganglioside species with specific ceramide backbones activate invariant Natural Killer T cells. Plos Biology 17(3):e3000169.

Beshara R, Sencio V, Soulard D, Barthélémy A, Fontaine J,  Pinteau T, Bachar Ismail M,  Paget C, Sirard JC, Trottein F, Faveeuw C (2018). Alteration of Flt3-Ligand-dependent de novo generation of conventional dendritic cells during severe influenza contributes to bacterial superinfection. Plos Pathogens. 14(10): e1007360

Barthelemy, A., Ivanov S., Fontaine, J., Bouabe, H., Paget, C., Faveeuw, C, and Trottein F (2017). Influenza A virus-induced release of interleukin-10 inhibits the antimicrobial activities of invariant natural killer T cells during invasive pneumococcal superinfection. Mucosal Immunol 10:460.