Développement d'un nouveau médicament antituberculeux:

Le traitement de la tuberculose est très long et aggravé par la prévalence de souches multirésistantes. Afin d'alimenter le pipeline de développement de médicaments pour le traitement antibiotique de la tuberculose, l'équipe du CBA et ses partenaires en chimie médicinale (en particulier le Dr B. Villemagne et le Pr. N. Willand, U1177, https://www.deprezlab.fr/) ont découvert et caractérisé une nouvelle classe de molécules antituberculeuses appelées TricyclicSpiroLactams (TriSLas) qui sont de puissants inhibiteurs de la NADH déshydrogénase de type II. L'inhibition de cette enzyme empêche la bactérie de respirer correctement et de produire l'énergie dont elle a besoin pour se développer (doi:10.1021/acs.jmedchem.2c01493). Les efforts de recherche collaborative actuels se concentrent sur l'optimisation finale des antibiotiques TriSLas en vue d'un développement clinique.

Nouveaux antibiotiques biomimétiques de type cheval de Troie:

La paroi cellulaire complexe des bactéries constitue une formidable barrière de pénétration des xénobiotiques et un obstacle majeur au développement de médicaments antibiotiques. Une approche observée dans la nature pour surmonter cette barrière de pénétration consiste à détourner la machinerie d'acquisition du fer des bactéries pour l'absorber. Pour acquérir du fer, les bactéries synthétisent et exportent de petites molécules, appelées sidérophores. Les sidérophores captent efficacement le fer de l'environnement et sont ensuite activement absorbés pour internaliser le fer. Certains produits naturels bactériens sont composés d'un antibiotique couplé à un sidérophore. Dans la guerre bactérienne inter-espèces, ces molécules détournent la machinerie d'absorption du fer d'une autre espèce afin de délivrer des antibiotiques intracellulaires. Ces systèmes naturels ont inspiré la synthèse chimique de conjugués sidérophore-antibiotique mimétiques ayant une meilleure pénétration bactérienne. Dans le laboratoire du CBA, des études sur la production d'antibiotiques par une bactérie du sol ont conduit à la découverte d'un nouveau conjugué sidérophore-antibiotique et, surtout, à l'identification d'un nouveau moyen de coupler les sidérophores aux antibiotiques (doi:10.1021/acscentsci.3c00965). Dans le cadre d'un programme soutenu par l'ERC-COG appelé Antibioclicks, ce mécanisme de conjugaison macromoléculaire est maintenant exploité pour générer, caractériser et développer des antibiotiques de cheval de Troie bioinspirés afin de cibler les pathogènes bactériens prioritaires de l'OMS.

Les inhibiteurs de la pompe à efflux d'antibiotiques pour lutter contre la résistance aux antibiotiques:

Outre leur rôle physiologique, les pompes d'efflux bactériennes sont extrêmement efficaces pour expulser les antibiotiques hors des bactéries. Les pompes d'efflux sont une cause majeure de la résistance innée aux antibiotiques (en particulier chez les bactéries à Gram négatif) et de la résistance acquise aux antibiotiques. Les inhibiteurs de pompes à efflux (IPE) pourraient servir d'adjuvants pour améliorer l'activité des antibiotiques et lutter contre la résistance acquise aux médicaments.) Dans le cadre d'un programme de collaboration avec des chimistes médicinaux (en particulier le Dr M. Flipo, U1177, ,https://www.deprezlab.fr/) et un spécialiste des modèles d'infection, le Dr L. Van Maele (CIIL), l'équipe du CBA développe une nouvelle classe d'EPI à base de pyridylpipérazines (PyrPips) qui sont de puissants potentialisateurs de l'activité antibiotique chez les Enterobacterales (doi : 10.1038/s41467-021-27726-2, 10.1093/jacamr/dlad112, 10.1016/j.ejmech.2023 .115630, 10.1038/s44321-023-00007-9). L'objectif de l'équipe est de contribuer au développement de ces PEV en vue d'une utilisation clinique pour inverser la résistance aux antibiotiques des souches cliniques multirésistantes.