L'exposition aux facteurs déclenchant le stress oxydatif environnemental, en particulier la fumée de cigarette (CS), est un facteur de risque important pour le développement de la BPCO et altère également les mécanismes de défense pulmonaire contre les microbes. Pour résoudre ce problème, nous avons établi un modèle d'exacerbation de la BPCO déclenchée par une infection bactérienne chez des souris exposées de façon chronique au CS. Les animaux atteints de MPOC développent une infection pulmonaire exacerbée en réponse à Streptococcus pneumoniae et à la grippe non typable Haemophilus, deux bactéries colonisant les patients atteints de MPOC. Fait intéressant, cela est associé à une production défectueuse d'une cytokine anti-infectieuse appelée IL-22 et à un phénotype altéré des cellules présentant l'antigène pulmonaire (Pichavant, 2015, Sharan, 2017). L'administration locale d'IL-22 recombinante ou le traitement avec un immun-adjuvant augmentant la réponse à l'IL-22 tel que la flagelline permettent d'empêcher le développement d'une exacerbation aiguë chez la souris (Koné et al., Soumis). Ainsi, l'exposition au CS réduit la production d'IL-22 induite par les bactéries, un phénomène qui pourrait expliquer la sensibilité accrue aux infections bactériennes. Actuellement, nous étudions les mécanismes en amont menant à cette voie inhibitrice. Cette recherche a permis de caractériser un récepteur immunitaire impliqué dans le contrôle de l'infection bactérienne pulmonaire (Madouri, 2018). Une étude clinique chez des patients BPCO hospitalisés pour AE est en cours (COPD1722) afin d'évaluer l'expression de ces différents facteurs en relation avec la cause de l'exacerbation et des caractéristiques cliniques de ces patients.
Cependant, les exacerbations aiguës chez les patients atteints de BPCO ne sont pas seulement liées à des infections bactériennes mais impliquent également des virus et des champignons. L'infection par des virus respiratoires dont la grippe A, le rhinovirus et le virus respiratoire syncytial est également impliquée dans l'exacerbation de la BPCO potentiellement en favorisant le développement de la surinfection bactérienne. Nous avons développé un modèle original de surinfection chez des souris BPCO infectées d'abord par le virus de la grippe A et ensuite par la SP. Nous utilisons actuellement ce modèle pour déterminer les implications potentielles des facteurs précédemment identifiés pour l'infection bactérienne.
En ce qui concerne la colonisation et l'infection par les champignons filamenteux, nous avons d'abord évalué la fréquence et le rôle des champignons chez les patients atteints de BPCO au cours de l'AE (Dr E. Fréalle). Nos données ont montré une colonisation et une sensibilisation fréquentes par Aspergillus chez les patients atteints de MPOC (Dauchy et al, 2018), associées à une modulation du poumon et à une inflammation systémique. La sensibilisation et l'inflammation étaient également liées à l'exposition aux moisissures dans les logements. Des modèles expérimentaux sont actuellement développés afin d'identifier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la colonisation et le développement de l'aspergillose invasive au cours de la BPCO.

L'asthme et la MPOC ont leurs origines dans la petite enfance. Les facteurs de la petite enfance qui ont été impliqués dans une mauvaise santé pulmonaire future comprennent les facteurs environnementaux, la nutrition prénatale, la naissance prématurée et les infections respiratoires au début de la vie. Outre le rôle des expositions environnementales, les études de cohorte de naissance ont mis en évidence les racines pédiatriques potentielles de la MPOC avec un rôle d'inflammation précoce et de petites infections pulmonaires. De plus, les infections virales chez les enfants d'âge préscolaire déclenchent le développement et l'exacerbation de l'asthme. Cependant, les facteurs précoces qui déterminent l'évolution clinique et fonctionnelle des enfants n'ont pas été clairement identifiés. En outre, il existe un besoin urgent de marqueurs du développement et de la progression de ces maladies ainsi que de la santé respiratoire future.
Nous avons récemment établi deux cohortes de patients hospitalisés pour exacerbation de l'asthme chez les enfants scolarisés (Virasthma) et préscolaires (Virasthma2). L'objectif était d'identifier le rôle des infections virales et des marqueurs de gravité et de pronostic chez ces patients. Dans l'ensemble, nos données ont montré que l'infection virale est très répandue, en particulier chez les enfants préscolaires avec une réponse antivirale défectueuse chez les patients les plus sévères (Deschildre et al, 2017). De plus, nous suivrons ces patients jusqu'à l'âge adulte afin de déterminer la relation entre les paramètres biologiques et cliniques en début de vie avec la santé respiratoire de l'adulte. De plus, un modèle expérimental sera déchiffré afin de déterminer les facteurs précoces affectant la fonction pulmonaire de l'adulte.

La colonisation des voies aériennes par P. Aeruginaosa est très fréquente chez les patients atteints de mucoviscidose, ce qui entraîne de fréquentes infections par ce pathogène liées à l'acquisition de la virulence et au développement d'une exacerbation de la maladie. L'adhésion de P. aeruginosa aux cellules des voies aériennes hôtes cibles est la première étape de l'infection, conduisant même à l'activation de facteurs de virulence majeurs tels que le système de sécrétion de type 3. Parmi les adhésines de P. aeruginosa, nous avons démontré que les lectines sécrétées, LecA et LecB ont un rôle dans la virulence qui est atténué par l'inhibition par le galactose ou les dérivés de fucose qui ont une affinité pour les lectines (Chemani C, 2009). Un projet collaboratif basé sur cette approche a montré que les glycoclusters inhibiteurs de lectine réduisent l'adhésion à P. aeruginosa jusqu'à 10%, la charge bactérienne pulmonaire et les lésions pulmonaires aux niveaux de base (Boukerb, 2014). Cela a conduit à un projet académique-industriel (Anti-Pyo-Fonds Unitaire Interministériel) pour synthétiser et cribler les glycoclusters pour fournir des «pistes» pour le développement des composés les plus prometteurs.
Notre équipe teste actuellement ces composés et des composés plus récents (Donnier-Maréchal, 2017) dans des modèles cellulaires et animaux pertinents pour la mucoviscidose pour leurs effets comme adjuvants aux antibiotiques contre les isolats multirésistants de P. aeruginosa provenant de patients atteints de mucoviscidose (projet Vaincre la Mucoviscidose: "Etude de glycoclusters" anti-adhésion en tant qu'adjuvants aux bêta-lactamines contre Pseudomonas aeruginosa au cours de la mucoviscidose "). Ces composés fourniront des candidats pour développer des traitements pour prévenir ou diminuer la colonisation des voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose par P. aeruginosa, diminuer les exacerbations ou pour traiter les exacerbations causées par des souches multi-résistantes comme adjuvants aux antibiotiques.