Axe 1. Flagelline en complément d'un traitement antibiotique des infections

Nous avons précédemment montré la preuve de concept que l'administration respiratoire d'un agoniste TLR5 recombinant, c'est-à-dire la flagelline en association avec des antibiotiques, protège les souris contre l'infection à S. pneumoniae. L'universalité de la thérapie d'appoint combinant un agoniste TLR et un antibiotique sera mise à l'épreuve dans un modèle respiratoire cliniquement pertinent d'infection chez la souris utilisant S. pneumoniae multirésistante (MDR) ainsi que Klebsiella pneumoniae sensible et MDR. Ces bactéries Gram + et Gram- sont les principales causes de pneumonie acquise dans la communauté et associée aux soins hospitaliers et d'échec du traitement en raison de la MDR. Cet axe fait partie du projet européen H2020 "FAIR" coordonné par notre équipe.

Les objectifs sont les suivants:

    • Développer des systèmes d'administration et des formulations appropriés pour la thérapie par aérosol chez l'homme
    • Démontrer la preuve de concept de sécurité / tolérabilité / activité et déterminer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la flagelline nébulisée
    • et effectuer un essai de sécurité de phase I en double aveugle contrôlé par placebo chez des volontaires adultes, comme première étape du développement clinique.

Axe 2- Définir la contribution de la lignée myéloïde dans l'efficacité du traitement antibiotique des infections

L'effet direct des antibiotiques sur les bactéries est bien étudié dans le monde. Fait intéressant, de plus en plus de preuves suggèrent que de nombreux antibiotiques modulent également directement les activités / fonctions des cellules immunitaires comme les cellules myéloïdes (monocytes, cellules dendritiques) et fonctionnent principalement comme des agents anti-inflammatoires. Cependant, les effets indirects des antibiotiques sur l'immunité de l'hôte dans le contexte des infections restent largement inexplorés. Les infections bactériennes déclenchent la mobilisation des cellules myéloïdes de la moelle osseuse vers les tissus infectés, un processus appelé «myélopoïèse d'urgence». Cela s'accompagne d'une expansion / différenciation des cellules souches hématopoïétiques en progéniteurs myéloïdes pour maintenir l'approvisionnement en cellules myéloïdes, un processus crucial pour contrôler l'infection. Ce processus d'urgence est donc communément associé à des altérations des caractéristiques cellulaires et / ou fonctionnelles des cellules souches et progénitrices de la moelle osseuse. Nous prévoyons d'étudier les changements dans les cellules myéloïdes au cours du traitement antibiotique des infections et ainsi définir l'impact de la myélopoïèse d'urgence sur la protection.

Nous proposons d'étudier l'impact du traitement antibiotique sur la modulation de l'immunité de l'hôte dans les infections pulmonaires à S. pneumoniae et K. pneumoniae (sensibles ou MDR) à l'aide d'analyses à haut débit. Pour obtenir une image complète de l'impact des antibiotiques sur le système immunitaire de l'hôte pendant l'infection, nous identifierons les voies de signalisation innées et les cellules nécessaires pour éliminer l'infection. Enfin, l'impact des antibiotiques sur la population myéloïde sera également testé sur l'homme.